犬尿氨酸代谢通路在抑郁症中的研究进展

2022-11-25畅综述张利东审校

东南国防医药 2022年1期

徐畅综述,张利东审校

0 引言

抑郁症是常见的精神障碍疾病之一，以显著而持久的情绪低落为主要特征，具有高患病率、高复发率、高致残率等特点，严重损害人类身心健康和生活质量。据世界卫生组织(WHO)定量评价显示,抑郁症已超过了心血管疾病及癌症在内的各种疾病，成为全球疾病负担的第一病种[1]。目前抑郁症的发病机制尚未阐明，临床上多采用单胺氧化酶抑制剂、5-羟色胺受体拮抗剂及去甲肾上腺素再摄取抑制剂等抗抑郁药物治疗抑郁障碍。但传统抗抑郁药起效慢、缓解率低、不良反应较多、对难治性抑郁症无明显效果[2]，是治疗抑郁症面临的主要难题。因此，深入研究抑郁症的发病机制及开发新的药物用于难治性抑郁症尤为重要。现有研究表明，抑郁症与机体许多系统的功能障碍有关，包括免疫系统、单胺能系统和谷氨酸能系统，这三个系统的潜在交叉点是犬尿氨酸代谢通路(kynurenine pathway, KP)[3]。KP是中枢神经系统中色氨酸代谢的重要通路[4]。起初人们认为KP的生理作用仅局限于最终产物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)以满足细胞能量需求[5]。近年来，深入研究发现KP代谢产物在中枢神经系统中发挥重要作用，并影响大脑神经传递系统功能，从而发挥神经保护和神经毒性作用[5]。在炎症因子触发下，KP激活并使其神经保护和神经毒性分支之间的平衡打乱[6]，这与抑郁症的发生、发展密切相关。深入了解KP中的代谢产物在抑郁症发病中的作用，可为更安全、更有效治疗抗抑郁提供新靶点。

1 KP

色氨酸(Tryptophan,TRP)是人体所需的8种必需氨基酸之一，仅能从食物摄取。TRP在体内主要有两种代谢途径，其中仅有5%沿5-羟色胺(5-HT)代谢，其余经KP分解代谢，在KP中犬尿氨酸(kynurenine,KYN)及下游神经代谢物的产生与周围炎症和中枢神经系统改变密切相关[7]。KP的第一步是色氨酸在限速酶吲哚胺2，3-双加氧酶(indolamine 2,3-dioxygenase，IDO)和色氨酸2，3-双加氧酶(trypyophan 2，3-dioxygenase,TDO)催化下生成N-甲酰犬尿氨酸，之后不稳定的N-甲酰犬尿氨酸在甲酰胺酶作用下生成KP的核心中间产物KYN。随后，根据细胞类型的不同，KYN可通过三种途径代谢：①在小胶质细胞中，KYN在犬尿氨酸-3-单氧化酶(Kynurenine 3-monooxygenase,KMO)作用下经羟基化生成3-羟犬尿氨酸(3-hydroxyanthranilic,3-HK)，之后在犬尿氨酸酶(Kynureninase,KYNU)作用下转化为3-羟邻氨基苯甲酸(3-hydroxyanthranilic acid,3-HAA)，随后3-HAA被3-羟基邻氨基苯甲酸3，4-二加氧酶(3-Hydroxyanthranlic,3-HAO)氧化为2-氨基-3-羰基粘康酸半醛(ACMS)，进一步代谢成喹啉酸(Quinolinic Acid, QUIN)[8]。②KYN在小胶质细胞中还能在KYNU作用下生成邻氨基苯甲酸，之后经过一系列生化反应生成QUIN。两途径产生的QUIN经喹啉酸酯磷酸核糖基转移酶催化生成烟酸，最终形成NAD+。③星形胶质细胞和外周骨骼肌细胞中，KYN经犬尿氨酸氨基转移酶Ⅱ(KATⅡ)催化生成犬尿烯酸(Kynurenine Acid, KYNA)[9]。

2 KP中的活性代谢产物及相关酶的神经生物学作用

2.1 IDO与TDOTRP多数是在TDO催化下生成N-KYN，同时IDO也是TRP生成N-KYN的限速酶。虽然两种酶都使得TRP代谢为N-KYN，但在机体内的分布部位及激活方式有所不同。TDO主要分布在肝，IDO则主要在肝外组织存在，如大脑、血液、脾、肾、肺等[10]。在生理状态下，色氨酸主要由TDO代谢，代谢活动的强弱由自身TRP的含量决定，以维持机体TRP水平的恒定。当机体受到炎症刺激或处于应激状态时，大量促炎细胞因子如IFN-α,IFN-γ,TNF-α等使肝外组织的IDO过度激活，而肝内TDO表达受到抑制，从而增强TRP代谢[9]。在Öztürk1等[7]开展的一项临床试验中，用KYN/TRP值评价KP起始酶IDO的活性，比值越大说明IDO活性越高、KP被激活。研究发现与健康对照组相比，重度抑郁症患者中KYN/TRP比值显著增加。且在针对青少年抑郁症患者的研究中，KYN/TRO值与快感缺乏评分及机体内细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α等的水平成显著正相关[7]。最近的研究表明，针对抑郁症、阿尔兹海默病、亨廷顿病等神经退行性疾病，通过抑制IDO或TDO的活性能够有效发挥神经保护作用，并为这些疾病提供新的治疗靶点[11]。

2.2 QUINQUIN是KYN经KMO、3-HAO等代谢生成的产物。QUIN是选择性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-d-aspartate，NMDA)受体的竞争性激动剂，尤其是对包含NR2A和NR2B亚型的受体作用最敏感。病理状态下，QUIN在大脑中主要由小胶质细胞和星形胶质细胞产生，是一种强效的内源性兴奋性毒素。可直接与游离铁离子相互作用形成有毒化合物，加剧氧化应激和兴奋毒性，也可通过结合NMDA受体提高细胞内钙离子浓度，使ATP消耗增加，自由基生成增多[12]，引起兴奋性毒性损伤。此外，也有证据表明，QUIN也可促使神经元释放谷氨酸，抑制星形胶质细胞对谷氨酸的再摄取，使细胞外谷氨酸水平显著增加，进一步激活谷氨酸能系统，导致神经元死亡[7]。QUIN还会诱发炎症和免疫调节功能紊乱，导致各种促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α的产生，从而激活IDO酶，使KP形成恶性循环，进一步改变KP及其代谢物水平。同时KMO在炎症条件下也会上调，进而产生QUIN。

在最近的荟萃分析中，重度抑郁症患者血QUIN水平明显高于健康对照组。并且与抑郁症严重程度呈正相关[9]。Barani等[13]研究发现，抑郁症患者患病6～9个月后血浆QUIN水平仍与MDD症状成正相关。Erhardt等[14]针对成年患者的研究，发现与健康对照组相比，死于自杀的抑郁症患者，脑脊液中QUIN的含量更高。此外，与健康对照组相比，自杀未遂者神经脑脊液中KYNA/QUIN值显著降低。

2.3 KYNAKYNA主要是由星形胶质细胞中的KYN在KATⅡ催化作用下生成，是目前被证实的唯一一种内源性NMDA受体拮抗剂，能够清除氧自由基、超氧阴离子等发挥抗氧化活性，同时能清除外周谷氨酸具有神经保护作用。多数KYNA与NMDA受体上的甘氨酸B位点结合，并阻断其作用，增加突触发生和神经可塑性，对抗QUIN产生的兴奋性毒性作用，这也与氯胺酮对NMDA受体的阻滞作用机制类似。同时KYNA对α7nAchR具有竞争性拮抗作用[9]，抑制突触前谷氨酸的释放，与学习记忆有关。神经毒性QUIN和神经保护性KYNA的肾素途径代谢产物之间的长期不平衡，将引起神经胶质-神经元网络的损害，进而引起大脑损伤。

3 KP与抑郁症发生相关的研究

3.1 KP与抑郁症相关的临床研究越来越多的证据表明，KP代谢通路产物的异常与抑郁症的病理生理机制有关。既往研究发现，抑郁患者中KP通路失调，KP的代谢物QUIN和KYNA的水平异常[9,15-16]。最近的一项Meta分析通过比较抑郁症患者和健康对照组之间的KP途径代谢物浓度，并发现KYNA、KYN的循环浓度和KYNA/QUIN在抑郁症患者中的比率显著降低[9]。这种KP通路的失衡不仅出现在抑郁期，而且在长期缓解的重度抑郁症患者中也持续存在[17]。KYNA和QUIN浓度与抑郁症状的严重程度相关[18]。与健康对照组相比，双相障碍患者外周血循环中KYNA水平降低，3-HK/KYNA比例增加[19]。与健康对照组相比，有自杀倾向的患者血清和脑脊液中的QUIN水平升高，KYNA水平降低，这些代谢物的水平与自杀倾向相关[18,20]。自杀未遂者的上述生理改变甚至可在初次自杀未遂后持续2年。以上研究结果说明抑郁症的发生与KP通路代谢物的水平密切相关，但是具体机制不明，仍需要进一步研究探索。

3.2 KP与抑郁症相关的动物实验研究相较于临床研究，动物实验研究更能反应KP通路代谢产物与抑郁症发生的关系。如常用抑郁症FSL(Flinders Sensitive Line)大鼠，与其对照FRL(Flinders Resistant Line)大鼠相比，其前额叶皮质的KYNA水平更低[21]。此外，小鼠备用神经损伤模型显示KMO酶和QUIN的mRNA及蛋白质的水平升高，对侧海马KYNA水平降低[22]。另一项研究发现，腹腔内注射脂多糖的大鼠海马中QUIN水平升高，血浆中及海马中IL-1β、IL-6、TNF-α水平升高[23]。同样，接受干扰素治疗的大鼠旷场实验和强迫游泳实验的不动时间明显增加，海马QUIN水平升高，接受抗抑郁药丙咪嗪治疗后，症状显著改善[24]。因此，这些动物模型研究的结果表明KP代谢异常与抑郁症的发展密切相关。

4 KP与抗抑郁效应密切相关

近年来研究表明，KP代谢产物在抑郁症及其他几种神经退行性疾病中发生改变而失衡。因此，维持体内KP代谢产物的稳态对于抑郁症的治疗极为重要。直接作用于KP代谢通路并减少其下游的神经毒性代谢物是治疗抑郁症的一个潜在途径。通过抑制IDO和TDO活性来减少下游代谢物的积累是最直接的方法。Souza等[25]的研究证明了IDO的阻断剂1-MT可缩短阿尔兹海默症模型小鼠悬尾实验的不动时间，提高糖水偏好实验百分比，缓解小鼠抑郁症状。新型IDO抑制剂DWG-1036能够改善3xTg-阿尔兹海默症小鼠的认知能力以及抑郁、焦虑等行为[26]。抗抑郁药噻奈普汀是一种有效的TDO抑制剂，联合TDO抑制剂别嘌呤醇治疗可改善慢性应激诱导的抑郁样行为[27]。因此，开发具有良好安全性的强效IDO和TDO选择性抑制剂有利于抑郁症、阿尔兹海默症等精神疾病患者的治疗。然而，目前并无潜在的选择性TDO和IDO抑制剂进入临床试验。除此之外，大量证据表明促炎细胞因子IL-1β,IL-6和TNF-α可激活IDO，使TRP向KYN路径代谢。Zhang等[23]研究认为电针可通过降低脂多糖诱导的抑郁模型大鼠海马中的炎症因子水平，抑制IDO的激活，减缓抑郁症状。近些年大量研究也认为氯胺酮可通过调节KP通路发挥抗抑郁作用，但其具体机制还不明确。Zhou等[28]提出假设，可以根据KYNA代谢产物浓度来区分氯胺酮应答者和无应答者。KAT可能参与调节氯胺酮相关的KYNA增加，或抑制KMO，使KYN从QUIN转移到KYNA分支，从而导致KYNA增加,增强突触可塑性。氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂，其对NMDA受体的阻断也能调节高谷氨酸能状态，使5-HT恢复正常水平，从而发挥抗抑郁作用。虽然已经有一些治疗方法与抗抑郁药物的作用机制被证实与KP的调节有关，但目前尚无直接作用于KP代谢通路的药物进入临床。以KP通路为靶点的新型抗抑郁药物的研究对抗抑郁的治疗至关重要。