肌肉减少症对肝细胞肝癌治疗影响的研究进展

丁松明 郑树森

2020年中国癌症死亡病例300万例，约占全球癌症死亡总人数的30%；其中，肝癌死亡病例39万例，高居第二位[1]。原发性肝癌的主要病理类型是肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）[2]。当前外科技术的进步和新型抗肿瘤药物的应用仍不能显著改善HCC患者的远期生存率，这一窘境迫使肝癌专家们深入研究影响HCC预后的相关因素。近年来，肌肉减少症（sarcopenia,SAR）在恶性肿瘤患者中的地位越来越受到重视。SAR是一种全身性进行性的骨骼肌衰退性疾病（即骨骼肌功能衰竭），源于希腊语的sarx（肌肉）和penia（减少），最初被描述为一种与年龄有关的生理性肌肉丧失，分为原发性SAR和继发性SAR。原发性SAR即年龄相关性SAR；继发性SAR指疾病相关性SAR，常继发于恶性肿瘤、器官功能障碍及慢性炎症性疾病。近来，继发性SAR已被证实是肝癌患者临床治疗不耐受及预后不良的独立危险因素。现已证实，SAR与HCC患者的不良预后密切相关。本文就国内外关于SAR对HCC治疗影响的相关研究进行综述，探究SAR在HCC治疗及预后中的作用，为HCC的综合治疗提供新思路。

1 SAR发生机制

SAR发病机制复杂，目前暂无明确的占主导地位的致病机制，可能与骨骼肌蛋白合成与分解代谢失衡、肝脏解氨能力下降、促炎症性反应激活、泛素-蛋白酶体和自噬系统的激活、激素水平异常如雄激素水平下降、个体运动量减少等遗传因素相关[3-7]。

2 SAR评估方法和诊断流程

2.1 SAR的评估 SAR的评估包括肌力、肌含量/肌质量及机体活动能力的评估[8]。（1）肌力评估方法有握力和5次起坐实验。（2）肌含量/肌质量评估方法为CT或MRI测量第三腰椎骨骼肌质量指数（skeletal muscle index of L3,L3-SMI）。（3）机体活动能力评估方法包括：步速测量、计时起走试验（timed-up-andgo test,TUG）、400m步行试验及简易机体功能评估法（short physical performance battery,SPPB）。目前，SAR诊断截断值并不一致[8-9]。余震教授团队已找出适合国人的CT诊断标准切点值[10]：男性L3-SMI为40.8 cm2/m2，女性为34.9 cm2/m2，该诊断截断值在胃恶性肿瘤患者人群中已得到了很好的应用。

2.2 SAR的诊断流程 欧洲老年人SAR工作组（European working group on sarcopenia in older people,EWGSOP）推荐的SAR诊断流程为：查找病例-评估-确诊-严重性[9]。首先通过SAR五项问卷（strength,assistance with walking,rise from a chair,climb stairs and falls，SARC-F）即从力量、行走、起身、爬楼梯、跌倒5方面从被检查者自身感受上来评估肌肉的一般状况，筛查出SAR高危险人群。随后通过握力试验、起坐试验判定肌力，异常者即安排行CT检查分析肌肉量。如确诊为SAR，再通过步速测试、SPPB、TUG及400 m步行试验来判断机体活动能力是否严重衰退。

3 SAR与HCC患者的治疗

HCC治疗方式包括外科手术、分子靶向药物、化疗、经皮肝动脉化疗栓塞（trans-arterial chemoembolization,TACE）、经皮肝动脉放射栓塞（trans-arterial radioembolization,TARE）、放疗、免疫治疗及中成药治疗等。下面就SAR对HCC患者不同治疗方式的影响进行阐述。

3.1 SAR与外科治疗HCC

3.1.1 SAR与肝癌切除术 2013年，Harimoto等[11]发现SAR与HCC患者肝癌切除术后总生存期（overall survival,OS）直接相关，合并SAR者OS较低。2015年，Voron等[12]发现HCC合并SAR患者肝癌切除术后病死率和复发率均很高。2016年，Takagi等[13]发现HCC合并SAR患者肿瘤微血管侵犯（microvascular invasions,MVI）阳性率高。同时，其他研究还发现HCC合并SAR患者术前有效肝脏体积（functional liver volume,FLV）明显少于无SAR患者[14]，易于发生术后肝功能衰竭（post hepatectomy liver failure,PTLV）和腹腔内脓肿等并发症[15]。2020年，Salman等[16]对52例行肝癌切除术的HCC患者进行研究分析，又发现SAR显著增加HCC患者术后1年病死率。因此，SAR是肝癌切除术后并发症高、易复发及预后不良的危险因素。

3.1.2 SAR与肝癌肝移植术 2015年，Montano-Loza等[17]对116例行肝移植术的HCC患者进行研究分析，发现SAR是HCC患者肝移植术后近期死亡的独立危险因子。2016年，Itoh等[18]发现HCC合并SAR患者行活体肝移植术（living-donor liver transplantation,LDLT）的术后无瘤生存期（recurrence-free survival,RFS）和OS均较无SAR患者更差。此外，Kim等[19]发现SAR是HCC患者行LDLT术后易复发的预测指标。上述研究同样证明了SAR在肝癌肝移植临床治疗工作中的重要性。

3.1.3 SAR与肝癌射频消融（radiofrequency ablation,RFA） 目前，SAR和HCC行RFA之间的关系研究较少。2017年，Yuri等[20]对182例行RFA治疗的HCC患者进行研究分析，多因素回归模型发现SAR是HCC患者RFA术后远期生存率低的独立预测因子。

3.2 SAR与 TACE/TARE Fujita等[21]对 179例行TACE治疗的HCC患者进行回顾性分析，发现进行性骨骼肌量的丢失是HCC患者预后不良的重要预测因素。Dodson等[22]对216例行TACE治疗的HCC患者进行研究分析，发现SAR可显著增加HCC患者行TACE治疗的死亡风险。Loosen等[23]对56例进行TACE治疗的HCC患者的腰大肌指数进行随访研究分析，同样发现进行性的腰大肌量的丢失是TACE术后预后不良的危险因素。SAR在HCC患者中行TARE治疗的作用研究目前较少，2020年Faron等[24]对58例接受TARE治疗的不可手术切除的HCC患者进行的回顾性研究分析，研究发现HCC合并SAR组的OS显著低于无SAR组。所以，HCC患者行TACE或TARE治疗时，应密切监测全身骨骼肌肌肉量，尽可能避免SAR发生。

3.3 SAR与靶向药物及化学治疗

3.3.1 SAR与索拉菲尼 索拉非尼是全球首个获批上市的口服活性多靶点激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成，是晚期肝癌患者的一线靶向治疗药物。2012年，Mir等[25]对40例接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者进行研究分析，发现合并SAR组存在更多的剂量限制性不良反应，严重腹泻的发生率更高。2015年，Imai等[26]发现SAR是HCC患者接受索拉非尼治疗不良预后的危险因子。随后，Takada[27]和 Nishikawa[28]分别对214例及232例不能手术切除的接受索拉菲尼治疗的HCC患者进行回顾性研究分析，发现合并SAR患者的OS要显著低于与无SAR患者。HCC患者接受索拉菲尼治疗时，合并SAR者存在较高不耐受率和病死率。

3.3.2 SAR与HCC化疗 2012年，Mir等[29]对 18例接受吉西他滨联合奥沙利铂方案化疗的HCC患者进行研究分析，发现合并SAR的患者OS更低。2013年，Dhooge等[30]对32例应用吉西他滨联合奥沙利铂方案化疗的HCC患者进行研究分析，也得到了相似的结论。由此证明接受化疗的HCC患者，合并SAR者预后更差。

3.4 SAR与 HCC放疗 2019年，Lee等[31]对 156例行放疗的HCC患者进行回顾性分析，发现放疗前合并SAR患者的OS显著低于无SAR的患者。SAR是HCC放疗患者预后不良的危险因素。

4 SAR患者的干预

目前，尚无指南推荐HCC合并SAR的治疗方案。鉴于HCC患者常合并慢性肝病性营养不良和个体运动量偏低，因此，现阶段研究重点是营养补充（主要指补充支链氨基酸如亮氨酸）及体能锻炼（如抗阻运动和有氧运动）[32]。亮氨酸及其代谢产物可激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路促进蛋白质的翻译和合成，进而改善肌肉功能。目前关于HCC合并SAR患者膳食推荐蛋白质摄入量并未达成共识。有研究指出肝硬化患者补充支链氨基酸12 g/d可改善患者预后[33]。运动干预是一种耐受性较好的治疗策略，但是，运动疗法仍然是一个总体建议。HCC患者行运动干预的安全性和有效性并未确定，运动干预的长期效果仍缺少数据支持，运动方案还需适应个体化。SAR的药物治疗主要包括雄激素、选择性雄激素受体调节剂、生长激素、肌生成抑制素抑制剂等。然而，药物治疗方面尚缺乏有力证据，并未应用于临床。

5 小结和展望

综上所述，SAR在HCC治疗过程中如影随形，是HCC患者治疗不耐受及预后不良的独立危险因子。目前SAR的发病机制尚不完全明确，缺乏针对SAR的科学管理体系。本课题组建议将SAR的筛查及评估纳入HCC治疗前预案和HCC治疗后的随访，加强对HCC患者SAR的管理和宣教，提高认知，做到早期预防、及时干预和延续护理，有效防治SAR并提高HCC诊治水平。