骨髓水肿在骨科疾病中的研究进展

章川 综述 李松军 审校

遵义医科大学第五附属(珠海)医院骨一科，广东 珠海 519000

随着磁共振成像在临床应用的不断增加，骨髓水肿(bone marrow edema，BME)在更多骨科疾病被检测出来并已经成为不同骨科疾病的重要组成部分。BME 在各种炎症性和非炎症性骨科疾病发挥重要作用，不同骨科疾病BME 的影像学表现相似且BME 部位主要症状表现为疼痛，但发病机制可能有所不同。早期检测BME 是非常重要的，因为BME 不仅与疼痛有关，而且与关节功能下降、软骨损伤、关节结构恶化、骨关节炎退变加快相关，及时诊断骨髓水肿可以防止相关疾病进一步恶化并提供治疗。本文就骨髓水肿与骨科疾病的相关研究进展进行综述。

1 骨髓水肿

1.1 骨髓水肿的定义及组织病理学 骨髓水肿是一种非特异性但敏感的原发性病理征象，最早由Wilson 提出，可以系统地解释MRI 骨髓信号的改变。既往学者认为骨髓水肿MRI 成像是由于正常的脂肪骨髓被富含水分的物质替代，但最新研究表明BME特点是纤维化、淋巴细胞浸润和血管化增加[1]。在与类风湿性关节炎炎症性病变相关的BME 研究中表明BME是由骨髓中血管化增加、血管翳形成和炎性淋巴细胞浸润共同引起的，所有这些都通过骨皮质缺损侵入骨髓腔形成[2]。微循环受损引起骨内压力增加也被认为可以促进BME 形成，由于毛细血管壁的局部变化，毛细血管渗漏或血管内压力增加所致骨髓的血流量增加。在骨髓血流量增加及血管受损的情况下，骨髓压力可能会增加，导致灌注减少、缺氧加重，导致骨髓水肿进一步增加[3]。但也有研究通过免疫组化分析证明BME 和膝关节骨关节炎患者血管生成标志物的增加情况下，BME 及其相关病理与毛细血管渗漏无关，而是与软骨下骨的血管重塑和分布增加有关。

1.2 骨髓水肿病因及发病机制 骨髓水肿病因学目前仍在研究中，但由于骨髓水肿临床特性多样，因此识别BME的病因至关重要，因为成功治疗骨髓水肿取决于其潜在病理学机制。骨髓水肿常见于外伤、感染、类风湿关节炎、骨关节炎等病因，但常见病因为外伤。既往有学者认为骨髓水肿按病因可分为反应性(骨髓炎、骨肿瘤、关节感染)、缺血性(骨缺血坏死、剥脱软骨炎)、机械性(骨挫伤、微骨折、应力性骨折)[4]。BAUMBACH 等[5]在路德维希马克西米利安大学研究基础上把骨髓水肿分类为创伤性、退行性、感染性、炎症反应性、肿瘤、神经源性、代谢性、骨髓水肿综合征。骨髓水肿的发病机制尚不清楚，目前提出的可能理论包括脂质代谢变化、纤溶蛋白降低、动脉或静脉血流闭塞、血栓栓塞、血管炎引起的血管壁损伤。有研究表明软骨下骨组织局部缺氧导致低氧诱导因子和血管内皮生长因子表达，进一步导致血管生成障碍[6]。在对骨髓水肿病变组织进行病理学研究发现其骨小梁间隙増宽，大量水肿液体充填，并且有血管化增加及内皮血管新生现象，研究认为血管变化是导致骨髓水肿形成的重要因素。对于骨髓水肿的发病机制仍需进一步研究，局部组织缺血缺氧学说目前较为认可。

1.3 骨髓水肿影像学检查 MRI是检测BME的不可或缺的工具，BME 在MRIT1 加权像表现为低信号，T2 加权像表现为高信号。近年来采用核磁共振DwI(扩散加权成像)允许定性和定量评估骨髓水肿，这有助于更好估计炎症程度，特别是对于类风湿性关节炎或强直性脊柱炎等疾病，对预测其疾病进展非常重要[7]。BME 的检测也可以使用单源双能量CT检查，相关研究表明“虚拟脱钙技术(VNCa)”使研究人员能够从松质骨中脱去钙，从而可以通过计算机断层扫描对骨髓水肿评估。KOCH等[8]研究发现与MRI相比，彩色编码VNCa 重建在评估舟状骨的创伤性BME 方面具有出色的诊断准确性，VNCa 检查可作为未来检测骨髓水肿的替代方法。以放射性核素为基础的骨闪烁成像技术也能检测BME，但它们是非特异性的，仍需进一步研究[9]。

1.4 骨髓水肿的临床表现 骨髓中含有伤害感受器，特别是谷氨酸受体，并且有研究已证明其成比例在软骨下骨进行重塑。对于骨髓水肿疼痛产生机制目前研究发现骨内压力增加会导致直接刺激髓内神经血管结构导致疼痛，也有研究认为血液循环受阻、创伤引起局部炎症因子释放以及血液缺氧酸中毒导致疼痛症状出现[10]。SANSONE 等[11]研究发现BME 面积大小与膝关节疼痛程度之间存在显著相关性，并且在使用体外冲击波治疗有症状的KOA发现骨髓水肿面积减少与KOOS 疼痛评分改善之间存在相关性。CHIBA 等[12]通过超声定量评估膝关节骨髓水肿患者及非骨髓水肿患者后发现骨髓水肿患者疼痛评分更高。CAI等[13]在实验中通过使用唑来膦酸治疗骨髓水肿，并设立安慰剂组作为对照组，24 周后发现唑来膦酸组较对照组骨髓水肿面积减小并且疼痛减轻。对于BME 中疼痛产生的确切机制仍需要进一步研究。

2 骨髓水肿与骨科疾病

2.1 骨髓水肿与骨关节炎 BME是软骨下骨病变，在80%的有症状(knee osteoarthritis，KOA)患者中观察到这种病变,其特征是增加骨转换和促炎因子的释放。HEILMEIER 等[14]对308 例骨关节炎患者随访4～7 年，发现膝关节骨髓水肿面积增大，全膝关节置换术风险增加，骨髓水肿是骨关节炎加速退变的重要因素。骨髓水肿主要临床表现为疼痛，通过对膝关节OA 患者进行性研究表明BME 和疼痛存在关联。ASO 等[15]通过研究软骨下BME 位置、面积大小与KOA中负重区疼痛的关系，发现内侧股胫关节腔室的软骨下BME 面积大小与膝关节骨性关节炎的严重程度和负重区疼痛相关，BME 有助于生物力学诱导膝关节骨关节炎疼痛。苗贵强等[16]认为骨髓水肿是膝关节骨性关节疼痛关键因素，且膝关节疼痛程度随着骨髓水肿评分增加而升高。此外相关研究表明软骨下骨髓水肿与软骨缺损存在明显相关性，并可以作为软骨缺损的有力预测因素。DON 等[17]研究KOA 患者关节软骨缺损与BME 面积及分布情况相关性，表明BME 与KOA 的软骨损伤同步发生，膝关节各区域都出现，软骨缺损与BME 两者呈明显正相关关系。MURATOVIC 等[18]研究发现在确诊的膝关节OA 中，软骨损伤的程度和软骨下骨的显微结构退变都与BME密切相关，在OA非BME患者中，软骨下骨结构改变与骨关节炎骨磨损阶段一致，因此使用BME作为影像学生物标志物预知骨关节炎软骨单位内的退变程度。LEE等[19]将19例KOA 关节置换术患者分为骨髓水肿及非骨髓水肿组，发现KOA 中BME 区的软骨下骨小梁组织钙化程度明显低于非骨髓水肿组，钙化减少可能会改变BME 中骨小梁的生物力学特性使软骨下骨与软骨之间相互作用，加剧膝关节退行性病变速度。骨髓水肿与骨关节炎的严重程度呈正相关性可作为预测指标，因此对骨关节炎患者中骨髓水肿准确诊断可早期进行预防及治疗退变性KOA。

2.2 骨髓水肿与类风湿性关节炎 既往类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)被人们为是主要涉及滑膜病变，但越来越多证据表明RA 涉及软骨下骨。RA中的BME称为骨炎，广泛存在于RA患者中，常见于腕关节及掌指间关节，BME 因此被认为是RA影像学进展的预测因子。OSTROWSKA 等[20]认为软骨下骨炎症浸润在磁共振成像表现为骨髓水肿，骨髓水肿在68%～75%的RA早期患者中观察到，并可以预测RA 快速进展。此外，研究表明骨髓水肿被认为是骨侵蚀的标志，在骨髓水肿区域发生骨侵蚀的风险较非水肿高出6 倍，并且预测RA患者在1 至2 年内发生侵蚀风险。BOETERS 等[21]通过研究抗环瓜氨酸多肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗体、抗氨基甲酰化蛋白(anti-carbamylated protein，anti-CarP)抗体、类风因子(rheumatoid factor，RF)与骨髓水肿在RA 病变进展中的作用，研究表明仅抗CCP 抗体或RF 单项存在时与BME无明显相关性，当抗CCP 抗体和RF 联合存在则骨髓水肿评分更高，因此骨髓水肿是骨侵蚀敏感指标。SUNDIN 等[22]通过研究对283 名RA 患者进行为期2 年的随访，患者在接受甲氨蝶呤治疗后骨髓水肿持续存在，骨髓水肿是骨侵蚀重要因素。根据病理学研究发现骨髓水肿实质是脂肪组织被以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润所取代，控制炎症可作为治疗RA靶点之一。XU等[23]研究发现骨髓水肿普遍存在于RA患者，其病理实质是多种骨髓(bone marrow，BM)免疫细胞形成的骨髓水肿，并且中性粒细胞在RA 中起重要作用，中性粒细胞可以激发中性粒细胞外诱捕网(NETosis)，促进骨侵蚀，阻断这种病理过程可能是治疗RA 的有效方法。因此，控制BME 可能对RA 的治疗和预后具有潜在益处。

2.3 骨髓水肿与椎体压缩性骨折 BME 是椎体骨折的最新影像学标志，特别适用于识别急性椎体压缩骨折，BME 可能会在骨折后相当长的一段时间存在，28%的患者在椎体中首次出现水肿信号后12个月仍持续存在水肿信号。ZHANG 等[24]回顾性研究125 例急性骨质疏松性椎体压缩性骨折患者，评估骨髓水肿与骨折愈合组织形态学相关性，研究发现骨髓水肿与椎体骨折后骨形态参数显著相关，通过观察水肿信号可以初步判断骨折愈合过程中组织形态学变化。BRINCKMAN 等[25]通过MRI 对急性骨折患者检测骨髓水肿，发现急性椎体压缩性骨折与牵张骨折或非压缩骨折的急性骨折相比，急性椎体压缩骨折能稳定地产生骨髓水肿，CHANG等[26]通过研究103例患者胸腰椎压缩骨折，并通过CT 骨折影像学表现预测椎体压缩骨折中BME 的出现率及水肿面积，发现CT骨折影像学表现能准确预测BME。

2.4 骨髓水肿与骨髓水肿综合征 骨髓水肿综合征(bone marrow edema syndrome，BMES)是一种罕见的自限性疾病，其主要临床表现为患肢疼痛和骨髓间质液增多，在MRI 显示为骨髓水肿[4]。已经有研究提出了许多关于BMES 的发病机制的理论，包括微血管损伤、静脉阻塞、异常机械应力、代谢因素、内分泌因素和神经缺血被认为是BMES 的发病原因；也有研究认为短期骨内血栓形成引起的骨缺血是BMES的发病原因，BMES 是反射性交感神经营养不良的一种无创伤形式[27]。BMES 的早期诊断是一种排他性诊断，有学者曾提出诊断标准：(1)疼痛但无外伤、激素药物、感染史；(2)MRI显示T1像提示低信号，T2脂肪抑制像提示高信号；(3)疼痛症状消失且复查影像学检查恢复正常[28]。骨坏死在疾病的早期阶段与BMES有类似的症状，但骨坏死的进展是不可逆的，从鉴别诊断中排除骨坏死至关重要，二者在MRI表现可作出判断。GEITH 等[29]研究发现软骨下骨低信号区域不会发展为缺血性骨坏死，这些区域很可能代表软骨下骨内的修复过程。目前研究使用双膦酸盐、前列环素类似物治疗BMES，以促进疼痛症状减轻及骨髓水肿消退，由于BMES 是一种可逆的疾病，目前尚不清楚这些研究的治疗结果。

2.5 骨髓水肿与其他骨科疾病 骨髓水肿除了与骨关节炎、类风湿性关节炎、骨折等相关，还参与了骨肿瘤、股骨头坏死、骨挫伤等疾病过程。良性及恶性肿瘤可引起反应性骨髓水肿，常见于骨肉瘤、软骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨样骨瘤等肿瘤。GAO 等[30]通过研究良性肿瘤及肿瘤样病变与骨髓水肿的发生率，发现骨髓水肿是良性骨肿瘤及肿瘤样病变的常见临床特征。LIU等[31]回顾性分析了35例脊柱成骨细胞瘤患者的影像学表现，研究表明71.9%的成骨细胞瘤患者广泛存在骨髓水肿，通过骨髓水肿特征有助于定位病灶。此外，既往BME 通常被认为是缺血性骨坏死的早期征兆，但最近的研究表明，BME 仅发生在疾病的晚期阶段，即ARCOⅢ和Ⅳ期，并可作为骨小梁生物力学恶化的标志。HATANAKA 等[32]研究发现有症状的塌陷前股骨头坏死可以通过MRI成像中BME的存在与无症状的塌陷前股骨头坏死进行辨别，BME可能是隐匿性骨折的征兆。THERUVATH 等[33]研究发现BME 是儿童和青少年白血病患者进行皮质类固醇治疗时导致骨坏死骨塌陷的早期迹象。

3 骨髓水肿治疗

3.1 药物治疗 双膦酸盐类药物具有抗血管生成特性可减少血清中的血管生成因子，抑制BME 中的过度血管化，可以有效减少骨髓水肿，并改善功能。MULLER等[34]一项研究中发现，12例膝关节有症状的骨髓水肿患者仅接受了一次静脉注射唑来膦酸治疗，92%的患者4 周后观察到症状缓解、水肿消退。前列腺素衍生物在相关研究表明能减少骨髓水肿改善症状，并通过限制末端血管的静水压及改善血液的流动特性和调节血管内皮功能来抑制水肿形成。TOSUN 等[35]使用伊洛前列素治疗骨髓水肿，研究表明伊洛前列素在股骨头坏死ARCOⅠ～Ⅱ期患者的骨髓水肿完全消退，并且副作用较少。富含血小板的血浆(platelet rich plasma，PRP)显示出对BME 相关疼痛的具有较好的疗效。LYCHAGIN 等[36]通过髓腔内注射PRP治疗膝关节骨关节炎软骨下BME，12个月的随访期显示患者生活质量改善，疼痛明显减轻。目前仍没有注册药物能明确治疗骨髓水肿，骨髓水肿药物治疗需进一步研究。

3.2 物理治疗 除了药物治疗，有研究表明体外冲击波疗法、高压氧疗法、脉冲电磁场疗法治疗骨髓水肿近年来已取得一定成效。高压氧疗法作为一种非手术方式治疗早期股骨头坏死伴骨髓水肿，可改善股骨头内微循环，诱导血管生成恢复静脉引血流，减少BME缓解疼痛，目前已成为骨髓水肿物理治疗的选择[37]。CAO 等[38]对20 例骨髓水肿综合征患者进行体外冲击波治疗，治疗后3 个月进行随访，BME 面积显著减少，疼痛明显减轻。新兴的其他物理治疗方法如脉冲电磁场疗法也可用于减轻骨髓水肿及其疼痛症状。

3.3 手术治疗 BME 形成目前认为是微循环受损导致缺血和髓腔内压力增加，核心减压在骨髓水肿的区域钻孔以减少压力并增加血液供应来减少BME相关的临床症状，已有相关研究表明缺血性骨坏死及骨髓水肿综合征患者采用核心减压治疗可以减轻疼痛，缩短患病时间[39]。软骨下成形术是一种新兴的骨髓水肿外科治疗方法，其主要通过在骨髓水肿局部注射焦磷酸钙骨缓解疼痛。KREBS 等[40]研究发现软骨下成形术改善症状减轻水肿，36个月的随访中转为全膝关节置换术的比率降低。对于中晚期膝关骨节关节炎伴骨髓水肿患者，保守治疗无效时应考虑膝关节关节置换术。

4 展望

BME 已在炎性和非炎症性骨科疾病中得到证实，这些疾病的BME影像学表现及临床症状相似，但其最终预后并不相同。并且BME 也是相关骨科疾病临床症状的严重程度以及进展的重要因素，可作为疾病活动的标志物，并对相关疾病进行靶向治疗。目前仍需要进一步研究BME 在不同骨科疾病的病理及发病机制，可以为早期诊断及治疗相关骨科疾病提供依据。