生物制剂治疗儿童银屑病的现状分析

蒋俊青，齐潇丽

（天津市中医药研究院附属医院，天津 300120）

银屑病是一种免疫相关的反复发作的常见炎症性皮肤病，可累及皮肤/甲和关节，其特征性皮损为境界清楚、上覆银白色鳞屑的红色斑块。儿童银屑病是银屑病中的特殊类型，儿童银屑病患病率为0.25%～2.00%，在我国六省市银屑病流行病学调查中，0～19岁人群的银屑病患病率为0.18%[1]。与成人相比，儿童银屑病除了严重影响患儿生活质量、心理发展及家庭、社交关系，对儿童的成长更是带来深远影响。目前银屑病的治疗方法多针对成人，临床上缺乏针对儿童银屑病的规范治疗指南。对于轻度银屑病患儿通常只需要局部治疗；对中、重度患儿的系统治疗多是针对免疫系统的调节，故存在着一定的风险和不良反应，且治疗效果并不十分确切。近年来一系列针对银屑病特异性靶点的生物制剂如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-12/23（IL-12/IL-23）拮抗剂及IL-17拮抗剂，治疗银屑病显示出良好的疗效和安全性，也被逐渐用于儿童及青少年中重度银屑病。现将近年来生物制剂在儿童及青少年银屑病中的治疗进展综述如下。

1 儿童银屑病的炎性反应发病机制

银屑病的发生机制之一是因持续的炎性反应而导致角质形成细胞不受控制地增殖和功能分化障碍[2]。角质形成细胞受到微生物抗原、组织创伤和其他刺激时，分泌 IL-37、β-防御素（β-defensins）和S100蛋白等抗菌肽（AMP）[3]。AMP与角质形成细胞DNA结合后激活浆细胞样树突状细胞（pDC）。pDC被激活后产生Ⅰ型干扰素-α（IFN-α）和 IFN-β，后者促进髓系树突状细胞（mDC）成熟，参与辅助性T细胞1（Th1）、Th17细胞的分化和功能发挥，分别产生INF-γ和IL-17。活化的mDC迁移到淋巴结，分泌TNF-α、IL-23和IL-12，其中IL-23和IL-12分别调节Th17细胞和Th1细胞的分化和增殖。不同的T细胞亚群激活适应性免疫反应驱动了银屑病炎性反应的维持阶段[4]。起初认为银屑病是Th1和细胞毒性T细胞1（Tc1）介导，而近年来逐渐认识到IL-23/IL-17细胞因子轴在银屑病中的重要作用[5]。

银屑病的早期研究认为TNF-α在银屑病发病机制中占主导地位，是最重要的促炎因子，TNF-α通过活化树突状细胞，加速炎性反应细胞（包括淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞）从外周血渗入皮肤[6]。IL-17是新近发现的一类参与银屑病、银屑病关节炎等炎性反应产生及疾病进展的核心致病因子，能够诱导一种不断放大的炎性反应，并通过诱导表皮增生、表皮细胞增殖和白细胞亚群在皮肤中的募集来推动银屑病的发展。

IL-17家族由6个成员组成，分别为IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E 和 IL-17F，其中IL-17F与IL-17A的氨基酸序列同源度最高，为50%[7]。关于银屑病的相关临床信号主要由IL-17A和IL-17F介导，二者的受体广泛表达于内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、角质形成细胞、成骨细胞、单核细胞和巨噬细胞等细胞[8]，可能通过核因子-κB（NF-κB）激活剂 1（ACT1）和 NF 介导[9]，导致角质形成细胞的增殖和经典炎性反应病变。

2 目前已上市的可用于治疗儿童银屑病的生物制剂

目前可用于儿童银屑病治疗的生物制剂包括，TNF-α拮抗剂（依那西普、阿达木单抗等）及人IL-12/23拮抗剂（乌司奴单抗）等，逐渐用于对光疗及传统系统药物反应不佳或有禁忌症、严重影响生活质量、伴有明显关节症状的中重度银屑病患儿[10]。我国指南建议关节病型银屑病患儿可首选生物制剂治疗。

使用生物制剂时，常见不良反应包括呼吸道感染、头痛、过敏或局部注射反应等。建议使用生物制剂的患儿在首诊时完善血常规、肝肾功能、结核杆菌感染筛查及病毒血清学检测 （包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒及水痘-带状疱疹病毒等）。随诊时需复查血常规、肝肾功能及定期复查结核杆菌感染筛查[11-12]。

2.1 TNF-α拮抗剂

2.1.1 依那西普 是一种TNF-α受体和人IgG Fc段可溶性二聚体融合蛋白，由2个Ⅱ型人TNF受体2（TNFR2/p75）的胞外配体结合部位与人IgG1的Fc片段（huTNFR：Fc）连接组成，通过与细胞外液中的可溶性TNF-α以及细胞膜表面的TNF-α高亲和结合，通过抑制TNF-α活性起控制炎性反应、阻断病情进展的作用。依那西普在美国及加拿大批准用于≥4岁的银屑病患儿，而在欧洲为≥6岁的患儿。推荐剂量为每周0.8 mg/kg皮下注射，最大剂量为50 mg/次[13]。

德国指南及意大利专家共识推荐依那西普为中重度儿童银屑病二线生物制剂选择[14]。依那西普是是第一个被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗儿童中重度斑块型银屑病的生物制剂，也是至今在儿童银屑病中进行过最多随机临床试验的生物制剂，而且已完成为期5年的安全性试验，研究证明依那西普在中重度儿童银屑病的治疗中效果良好、安全且长期有效[15-16]。Paller等[17]使用依那西普治疗观察中、重度斑块型银屑病儿童，在264周时达到银屑病皮损面积及严重程度指数评分降低75%（PASI 75）的比例为60%～70%，PASI 90的比例为 30%～40%；7例患儿发生严重不良反应，包括焦虑、蜂窝组织炎等，仅蜂窝组织炎与使用依那西普有关，未出现机会性感染、恶性肿瘤等不良反应，认为依那西普应用于儿童斑块型银屑病有较好的疗效及耐受性。

2.1.2 阿达木单抗 是一种全人源化TNF-α特异性重组IgG1单克隆抗体，能够以剂量依赖的方式与细胞膜表面的TNF-α结合，抑制TNF-α与细胞表面TNF受体p55和p57相互作用。早在2015年欧洲已批准将阿达木单抗用于4岁以上的重度斑块型银屑病患儿，在美国及加拿大仍未获批[18]。2020年3月26日，阿达木单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于4岁及4岁以上儿童斑块型银屑病，是国内首个且唯一获批的用于儿童银屑病的生物制剂。目前推荐在第0和第1周，8 mg/kg进行皮下注射，此后每隔1周重复用药1次，每次最大剂量为40 mg，德国指南及意大利专家共识推荐阿达木单抗为中重度儿童银屑病的一线生物制剂选择。

在为期52周的多中心随机双盲对照3期临床试验中，结果表明阿达木单抗疗效明显优于甲氨蝶呤，且未有上报与阿达木单抗相关的严重不良事件。阿达木单抗在儿童中的临床研究较成熟，多项临床研究已经明确阿达木单抗在儿童银屑病中的治疗作用和安全性。Menter等[19]进行了一项3期随机、双盲临床试验评估阿达木单抗治疗儿童及青少年银屑病的疗效及安全性，将114例重度斑块型银屑病患者（4～18岁）随机分配到对照组和试验组，试验组使用阿达木单抗（0.8 mg/kg）治疗，对照组使用甲氨蝶呤治疗。16周后，试验组和对照组的PASI 75比例分别为58%和32%，差异有统计学意义（P＜0.05），表明儿童及青少年银屑病使用阿达木单抗较传统系统药物更有效，无药物不良反应及器官毒性发生，有一定的安全性。

2.2 IL-12/23拮抗剂 乌司奴单抗：也叫尤特克单抗，是一种抗IL-12和IL-23共有的p40亚基的全人源IgG1单克隆抗体，可以阻断由IL-12和IL-23介导的Th1细胞和Th17细胞分化及后续级联炎性反应。乌司奴单抗已正式获得FDA批准用于≥12岁的中重度斑块型银屑病患者，其功效和安全性与成人相当。2020年7月FDA批准扩大其适用范围至6岁及6岁以上，此外，2020年1月欧盟委员会（EC）也批准其用于6岁及以上的患者，但乌司奴单抗在国内尚未获得批准儿童银屑病适应症。推荐第0 和第 4 周，0.75 mg/kg（体质量≤60 kg）、45 mg（体质量在 60～100 kg）或 90 mg（体质量＞100 kg）皮下注射，此后每12周重复用药1次[20]。

德国指南及意大利专家共识中推荐乌司奴单抗为青少年中重度银屑病患者二线生物制剂选择。在为期60周的多中心随机双盲对照3期临床试验中，乌司奴单抗标准剂量组疗效显著优于安慰剂组，且未上报与乌司奴单抗相关的严重不良事件。Landells等[21]进行了一项3期、随机、双盲的临床试验，验证对于12～17岁中到重度斑块型银屑病的青少年患者使用乌司奴单抗治疗是有效并安全的，但对于＜12岁的患者是否有相同的疗效及安全性尚未清楚。

2.3 IL-17拮抗剂 目前拮抗IL-17生物制剂包括作用于IL-17A的司库奇尤单抗、依奇珠单抗和作用于IL-17受体的布罗达单抗。

司库奇尤单抗是一种全人源化抗IL-17A的IgG1单克隆抗体，可选择性与IL-17A结合，阻止其与受体的结合，抑制炎性细胞因子和趋化因子释放。FDA于2015年2月批准该药用于成人斑块型银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。

依奇珠单抗是一种人源化单克隆抗IL-17A细胞因子的IgG4抗体，通过选择性阻断IL-17A，抑制角质形成细胞的分泌。FDA于2016年3月批准依奇珠单抗用于治疗成人中重度斑块型银屑病[22]。

布罗达单抗是一种人源化抗IL-17受体A亚基的IgG2单克隆抗体，可选择性抑制IL-17RA，通过阻断 IL-17A、IL-17C、IL-17E、IL-17F 及异二聚体IL-17A/F与IL-17RA的结合，降低这些细胞因子的生物活性。日本、FDA、EMA相继于2016年7月、2017年2月和2017年7月批准其用于成人中、重度斑块型银屑病[23]。

3 讨论

由于儿童及青少年的生理特点，生物制剂治疗儿童及青少年银屑病的病例报道较少，因此，此后仍需继续进行长期应用的安全性分析研究。根据目前生物制剂治疗儿童及青少年银屑病的应用情况，主要风险是注射部位的反应，如硬结、红肿等，几乎所有病例均发生。依那西普和阿达木单抗治疗儿童银屑病的注射部位反应发生率达18.9%，其次是感染（主要是呼吸道感染）占11.3%，只有2.8%患者因不良反应需要停止治疗[24]。需要注意的是，在使用生物制剂之前，应首先完善血常规、肝肾功能、结核菌素试验、肝炎及艾滋病筛查，评估后再行生物制剂治疗，并应根据个人情况定期随诊复查。目前尚未清楚生物制剂是否会诱发儿童淋巴瘤等恶性肿瘤[25]。生物制剂联合局部治疗用于儿童及青少年银屑病尚可认为是安全的，目前仍无明确数据表明从生物制剂过渡到非生物制剂或者从一种生物制剂转换至另一种生物制剂是否有安全性[26]。已有生物制剂联合甲氨蝶呤及光疗治疗儿童及青少年银屑病的病例报告，但仍缺乏大量的安全性数据及试验研究。

综上，生物制剂作为一种通过生物基因工程技术获得的蛋白质大分子，在儿童及青少年银屑病的治疗上有以下优点：①无明显的肝肾毒性，对患儿生长发育无明显抑制作用；②可以特异性地作用于T细胞活化过程中不同的信号转导分子及途径，作用靶点针对性强、疗效显著；③良好的有效性和耐受性。为中、重度银屑病患儿的治疗开辟了一条新途径，尤其给那些传统免疫抑制治疗效果不佳的银屑病患儿带来了希望。同时，其有以下不足：①价格昂贵，临床应用受到一定的限制；②在银屑病治疗中的应用时间还比较短，其确切疗效、安全性和长期不良反应尚有待通过大规模临床试验及长期随访以进一步得到评价和证实。