急性肾损伤风险预测方法的研究进展

杨琳琳 刘刚 易锐 王娟 谢振华 刘成琼 陈洁

1成都市郫都区中医医院血液净化科（成都 611730）；2北京大学第一医院肾内科（北京 100034）

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一组临床综合征，其特征是肾功能突然下降，定义为血清肌酐增加或尿量减少［1］。AKI 是住院患者的常见并发症，与较差的短期和长期结果相关，即住院时间增加，医疗费用增加，院内和长期死亡的风险增加，长期进展慢性肾脏病，以及心血管事件的风险增加［2-3］。在过去的几十年中，由于人口老龄化和合并症（例如慢性肾脏病，糖尿病和高血压）的发生率上升，AKI 的发病率明显上升，住院患者AKI高达10%［4］，全球肾脏病改善预后委员会指南中的数据显示，重症监护室中成人AKI 的发生率甚至高达30%［5］。AKI 发生后，患者病死率明显增加，普通住院患者的病死率15%，危重患者甚至高达50%以上［6］。在中国，每年至少有300 万例AKI患者，存活的患者中约有一半会发展为慢性肾脏病［7］。寻找早期预测AKI 风险预测的方法，预警高危患者，帮助临床医生及时干预，避免AKI 发生及发生后恶化，提高患者的生存率具有重要的临床价值，因此近几年对于早期预测AKI 方法成为研究热点的问题。本文从AKI 生物学标志物、风险评分、自动电子警报、人工智能这四个方面作一综述。

1 AKI 生物学标志物

AKI 的诊断目前采用2012年，改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）制定的标准，即肾功能在48 h 内突然减退，血清肌酐（serum creatinine，SCr）绝对值升高≥0.3 mg/dL，或7 d 内SCr 升高至≥1.5 倍基础值，或者尿量＜0.5 mL/（kg·h），持续时间＞6 h［8］。尽管在AKI 的流行病学中开发和使用这种标准化分类非常重要，但是SCr 和尿量仍是AKI 的不敏感和非特异性标记，使KDIGO 标准备受争议。SCr值受年龄、性别、肌肉质量、体液平衡和药物的影响，尿量值受患者容量状态和利尿剂使用的影响。基线SCr 常常是未知的，并且在没有导尿管的情况下，尿量评估很困难。迄今为止，已经在AKI早期识别及预后判断对新型生物标志物进行了大量研究，以提高诊断准确性，如胱抑素C（cystatin C，Cys C）、肾损伤因子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、白细胞介素18（interleukin-18，IL-18）、胰岛素样生长因子结合蛋白7（insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP7）、金属蛋白酶组织抑制剂-2（tissue inhibitor of metalloproteinases-2，TIMP-2）、肝脏型脂肪酸结合蛋白（liver fatty acid binding protein，L-FABP）、尿液血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）［9-11］。

1.1 Cys CCys C 是内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，能完全从肾小球滤过，可以在近曲小管全部重吸收。当出现急性肾损伤时，Cys C 水平升高更快，帮助实现早期诊断，在一些研究中，在心脏外科手术术后的患者，可以通过测定不同时间血清Cys C 水平来预测AKI［12］。然而对创伤出血性引起的休克患者，Cys C 检测敏感性却不及SCr［13］。目前，临床对于Cys C 值检测存在问题，一方面是缺乏标准化规范化的检测流程，另外一方面由于蛋白尿抑制Cys C 重吸收，因此对于蛋白尿患者，尿液Cys C 诊断并不准确。

1.2 KIM-1KIM-1 是具有免疫球蛋白和黏蛋白功能区的Ⅰ型跨膜糖蛋白，通过吞噬作用参与粘附、生长、分化、再生和去除凋亡的上皮细胞。正常肾组织或尿中不能检测到KIM-1 表达，但在缺血性或中毒性AKI 的患者中，KIM-1 在近端肾小管高表达［14］。LEHNER 等［15］在201 例AKI 住院患者研究发现患者尿KIM-1 表达明显增加，且与患者不良临床结局密切相关。美国食品药品监督管理局和欧洲药品局将KIM-1 作为检测药物诱导AKI 高度灵敏度和特异度的生物学标志物［16］。但是，目前KIM-1 在AKI 进程中的作用及机制尚未明确，在尿液中上升缓慢，晚于AKI 的发展，并且可受持续性蛋白尿干扰，导致其诊断AKI 的特异性降低。

1.3 NGAL属于脂质运载家族的蛋白质，它通常在人体组织中以非常低的浓度表达，当发生AKI 时，NGAL 在极短的时间内迅速升高，2 h 最为明显，适用于AKI 的早期诊断，但NGAL 的截止水平以及检测技术尚未标准化，研究表明血NGAL 大于150 ng/mL 诊断AKI 的灵敏度和特异度较高［17］。NGAL 对于早期预测AKI 及其严重程度仍具有一定的挑战性。NGAL 在造影剂或药物等单因素引起的AKI 中，诊断灵敏度和特异度高，然而在多因素引起的AKI 中，灵敏度和特异度较低，因此，NGAL 检测应用于不同病因的AKI 早期诊断上仍需进一步的实验研究。

1.4 IGFBP7 和TIMP-2IGFBP7 和TIMP-2 为G1期细胞周期停滞的诱导物，肾小管上皮细胞发生应激反应时，其在尿液中的表达明显增多，研究结果显示，尿液IGFBP7 和TIMP-2 预测AKI 2 期或AKI 3 期的AUC 分别为0.76、0.79，而其他常见标志物，如NGAL、KIM-1、Cys C 等，对于预测AKI的AUC 均＜0.72，且对于尿液TIMP-2 和IGFBP7 值的乘积，用于诊断AKI 的敏感度更高［18-19］，因此尿液IGFBP7 和TIMP-2 已成为AKI 风险分层的新型标志物。2014年美国食品药品监督管理局批准尿液TIMP-2 与IGFBP-7 乘积作为临床检测AKI 的高敏感度和特异度标志物。

1.5 L-FABPL-FABP 是脂肪酸结合蛋白家族的成员之一，可以选择性结合脂质过氧化产物，肾损伤时，肾小管上皮细胞发生氧化应激反应，产生大量脂质过氧化物，使L-FABP 在尿液中的表达明显增加。研究结果显示，尿L-FAB 对于早期诊断AKI 的敏感度为74.5%，特异度为77.6%［20］。日本批准尿L-FABP 作为AKI 的生物学标志物，但L-FABP 在肾脏疾病中的作用机制仍需要进一步研究。

1.6 AGTAGT 是一种糖基化的球蛋白，在被肾素水解后会产生血管紧张素。在人体正常情况下，肾脏近端肾小管上皮细胞可以分泌产生少量的AGT，但血液循环中的AGT 不能通过肾小球滤过膜，因此可通过检测尿中AGT 水平从而反应体内肾素-血管紧张素系统状态。近年来，ALGE等［21-22］研究发现心脏手术后AKI 患者尿液AGT 水平明显升高，其升高程度与AKI 的严重程度呈正相关，且该团队进一步研究显示对于其他原因诸如肾前性、脓毒血症相关性、急性肾小管坏死等所致AKI，尿液AGT 水平升高与开始肾脏替代治疗、患者住院时间的延长及AKI 进一步恶化相关。ZHOU 等［23］开展了前瞻性队列研究结果表明，尿液AGT 对于预测急性失代偿性心力衰竭患者中AKI 发生及预后明显优于其他生物学标记物，尿液AGT 的升高还预示了急性失代偿性心力衰竭患者中AKI 发展为慢性肾脏病的风险增加，与ALGE等［21-22］提出尿液AGT 显著增加与AKI 严重程度呈正相关的发现一致。因此，尿液AGT 的水平能够有效的预测AKI 的发生、发展及预后，但具体的病理生理学机制还有待进一步研究。

上述生物学标志物为早期诊断AKI 提供了基础，目前尚无灵敏性和特异性均高的AKI 生物学标志物，可能在于AKI 的病因多种多样、发病机制复杂，单一标志物无法全面解释AKI 病理生理学机制。越来越多的研究发现标志物的联合检验能够显著提高AKI 诊断的灵敏性及特异性，然而尚未确定哪种标志物及联合诊断时具体的合理参考值范围。因此，需要更多大样本量的前瞻性研究对此进行完善，以便制定出更为合理的早期诊断AKI 的标准。

2 AKI 风险评分

准确的风险预测分数应能够识别高危患者，并指导临床医生进行进一步的诊断并采取预防和治疗措施。风险评分是由AKI 的独立预测变量组合并分配相对影响得出的，理想情况下是通过外部验证分析得出。在一些临床环境中已经报道了AKI 的风险预测评分，主要是在重症监护、造影剂及手术诱发的肾病中［24-27］。预测AKI的风险大多数模型包括年龄、性别、基线肾功能、合并症（例如慢性肾脏疾病、糖尿病、肝衰竭和心力衰竭）、药物治疗史等。AKI 的理想风险预测评分应包括人口统计学、临床和生物学因素以及生物标志物［26，28］。

MALHOTRA 等［27］通过多中心前瞻性队列研究，开发和验证用于预测入住ICU 患者AKI 的风险评分的准确性，通过接受者操作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic，AUC）评估该风险模型的判别能力。研究结果显示慢性肾脏疾病、慢性肝病、充血性心力衰竭、高血压、动脉粥样硬化性冠状动脉疾病、酸中毒、肾毒素、败血症、机械通气和贫血被确定为AKI 的独立危险因素，模型的AUC 在测试队列中为0.79，在外部验证队列中，AUC 值为0.81，风险评估模型在两个队列中都显示出良好的准确性。其中测试和验证队列中风险评分≥5 分的最佳截止值的阳性和阴性预测值分别为22.7%和96.1%以及31.8%和95.4%［27］。造影剂诱发的AKI 中，最常用的风险评分系统为Mehren 评分，危险因素主要高血压、主动脉球囊反搏、心力衰竭、年龄≥75 岁、贫血、糖尿病、造影剂用量、患者基线血肌酐及肾小球滤过率，当评分≥5 分时，AKI 发生率为7.5%，而当评分≥16 分时AKI 发生率为57.3%［29］。CHE 等［30］从1 692 例患者的队列中建立了预测变量与术后AKI之间的关联，并在860 例患者的队列中验证风险评分的准确性。结果表明年龄，高血压，既往心脏手术，高尿酸血症，手术时间延长，术后中心静脉压，术后低心排血量与术后AKI 显著相关，模型的AUC 在测试队列中为0.78，在外部验证队列中，AUC 值为0.80。这种风险评分方式可以为临床医生提供了一种新工具来识别高风险患者，对患者进行分层以进行初级预防、监测和早期治疗干预，例如优化容量状态、药物剂量调整、避免潜在的肾毒性药物、加强高龄及合并症复杂患者的管理，以改善患者的护理效果和预后。这些风险预测评分的临床实践存在以下问题：一些研究缺乏外部验证，AKI 的定义不统一，评估基线肾功能困难，分析研究和临床应用证据支持。未来可进一步规范AKI 诊断标准，将风险评分系统纳入电子病历数据库自动检测高危患者以及与生物标志物的整合进一步提高诊断准确性，从而有助于早期AKI 的个体化管理。

3 自动电子警报

近年来，自动电子警报的使用受到了广泛的关注。自动电子警报根据患者的基础和临床信息，通知早期或即将发生的AKI，从而促进AKI 早期的临床评估以及及时的预防和治疗策略［31］。从理论上讲，自动电子警报的使用将促进AKI 早期诊断及早期干预，有利于改善患者预后。然而，最近对随机AKI 电子警报试验进行的系统评价汇总了六项研究和10 165 例患者的数据，发现这些试验并未降低死亡率及需要肾脏替代疗治疗的人数［32］。在这些研究中，在检测到SCr 发生变化后，1 h 内发出电子警报，但是，研究设计、警报格式和目标提供者之间存在显著差异。除了SCr 作为诊断AKI 的局限性外，使用电子警报的其他重要挑战还包括如何区分社区和医院获得性AKI，每位患者是否存在多个警报，慢性肾脏病患者SCr 微小变化的意义，以及无基线肾功能的患者的局限性［33］。一揽子护理是一组以证据为基础且易于实施的干预措施，如果一起实施，效果会比单独实施的效果更好［33］。目前尚无针对AKI 的具体治疗方法，最新指南建议支持治疗，包括败血症、休克和血容量不足的治疗，避免使用肾毒素，适当的研究以及在有指征及时转诊［34］。KOLHE 等［35-36］在两项队列研究中证明，与电子警报联合护理可改善AKI 患者的预后。该护理包由标准化的调查和干预措施组成，即对病史和检查，尿液分析等进行评估建立AKI 的临床诊断，再由肾脏科医生制定诊疗计划。CHANDRASEKAR 等［37］研究也报告了这些发现，其中将电子警报与护理相结合，包括治疗急性并发症、控制血压、进行导尿、复查药物处方，调查病因并治疗根本原因，从而明显降低死亡率和减少住院时间。因此，仅仅AKI 的电子警报存在可能还不够，还必须与临床医生的决策系统相结合，以实现更为适当的护理从而改善患者的预后。

4 人工智能

人工智能是以计算机为基础，研究、开发用于模拟、延伸和扩展人的智能的一门新的技术科学。机器学习是人工智能的核心，能通过经验自动改进计算机算法。机器学习算法包括决策树算法、随机森林算法、朴素贝叶斯算法、梯度增强算法、支持向量机算法、线性回归算法、逻辑回归算法等［38］。深度学习是更高级别的机器学习即人工智能，它们能够根据前面的例子对算法进行分类和预测，并通过奖惩序列创建预测策略，这些算法的动态分析能力是从大量电子数据中识别和整合变量的关键［39］。TOMASEV 等［40］基于深度学习算法，根据住院和门诊的703 782 例成年患者不同临床环境大型电子病历数据提前预测48 h 内AKI 发生情况，研究显示该模型预测了55.8%的AKI 住院患者和90.2%的急性肾损伤需要透析治疗的患者，该模型的AUC 为0.921，具有出色的性能，并且在每个时间点，该模型都输出了在接下来的48 h 内发生AKI 的风险，从而可以迅速实施预防和治疗策略。CHENG 等［41］使用来自48 955 例住院患者的电子病历数据开发了基于机器学习的AKI 预测模型，并得出结论，通过随机森林算法实现的最佳24 h 内AKI 预测模型的AUC 为0.76，这种机器学习算法可以预测2 h 内AKI 预测模型的AUC 为0.73，而预测3 h 内AKI 预测模型为0.70。KOYNER等［42］开发了一种梯度增强算法模型，可以预测急诊科、病房和重症监护室中的AKI，模型包括来自121 158 例患者的入院数据，例如患者的人口统计学、生命体征、实验室、临床干预和诊断，并证明了AKI 严重程度的准确性不断提高，在72 h 内为肾脏替代治疗的AUC 大于0.90［42］。ADHIKARI等［43］在2 911 例接受手术的成年患者运用随机森林算法模型结合患者术前和术中变量，预测术后发生AKI 的风险，其AUC 为0.86。PARRECO 等［44］开发并比较了不同的机器学习根据151 098 张重症监护室入院的实验室值、生命体征和斜率预测AKI 的能力。研究显示，梯度增强算法是最精确的模型，其AUC 为0.83，最重要的变量是最小肌酐的斜率。XU 等［45］研究比较不同机器学习算法，根据AKI 严重程度分层对58 976 例入住重症监护室的AKI 患者的死亡风险进行预测能力，梯度增强算法比其他算法具有更好的死亡率预测性能。ZHANG 等［46］在6 682 例重症监护患者中，使用机器学习算法确定了低血容量性AKI 的预测因子，如年龄、尿肌酐浓度、最大尿素氮浓度和白蛋白模型的AUC 为0.860，该研究有助于对液体反应少尿患者进行分层，并及时采取治疗措施［46］。ZIMMERMAN 等［47］对23 950 例成人重症监护患者进行了回顾性队列研究，并通过逻辑回归算法建立了一个预测模型，用于在72 h 内早期预测AKI，其AUC 为0.783。LEE 等［48］比较了多种机器学习算法预测肝移植后AKI 的性能，研究结果显示梯度增强算法在预测的性能方面AUC 达0.90，逻辑回归算法AUC 达0.61，而决策树与随机森林算法AUC 达0.86 和0.85，从而建立一种以梯度增强算法为基础的预测模型。这些研究证明了机器学习算法未来广泛应用可以改善AKI 患者的风险分层，早期发现AKI，并为治疗提供决策帮助。此外，这些算法可以预测进一步的不良事件和长期预后，从而为制定个性化的随访计划提供有用的信息。尽管人工智能在AKI 风险预测取得了令人鼓舞的结果，但也面临重大的挑战。首先，繁杂的医疗数据，必须经过准确映射与预处理才能建模，其准确性在很大程度上取决于数据收集的可靠性。其次大多数机器学习方法在回顾性研究中都取得了积极的成果，而这些方法的前瞻性实施仍然具有挑战性，且这些研究都没有外部验证，并且跨中心的电子病历数据的可变性限制了这些模型的广泛使用，因此人工智能在AKI 风险预测的临床应用的科学性及实用性，有待进一步探究。

5 总结与展望

综上所述，本文主要从AKI 生物学标志物、风险评分、自动电子警报、人工智能这四个方面总结了AKI 风险预测的研究进展。越来越多的研究发现标志物的联合检验能够显著提高AKI 诊断的灵敏性及特异性，然而尚未明确标志物及联合诊断时具体的合理参考值范围。准确的风险预测分数应能够识别高危患者，并指导临床医生进行进一步的诊断并采取预防和治疗措施，然而缺乏有效的外部验证评估准确性。自动电子警报根据患者的基础和临床信息，通知早期或即将发生的AKI，需联合护理可改善AKI 患者的预后。如何将人工智能技术与复杂的AKI 相结合，提高其在AKI 管理中的价值，仍然是科学研究中亟需解决的问题。因此，在未来的研究和应用中，生物学标志物、风险评分、自动电子警报、人工智能的结合有望产生更准确和突破性结果，助力AKI 的个性化诊疗。