小肠细菌过度生长对肝硬化的影响及其治疗对策

牛国超， 孙东磊， 张晓岚

河北医科大学第二医院 消化内科， 石家庄 050035

小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)定义为小肠内菌群数量或菌群种类改变而引起的细菌过度繁殖[1]。其主要症状可表现为腹胀、产气增多、消化不良、腹痛等。小肠的结构异常、小肠蠕动能力减弱、胃内pH改变是导致SIBO的常见原因。研究表明，SIBO与包括肝硬化在内的许多临床疾病有关。

SIBO与肝硬化之间的关联首次报道于1957年，与正常受试者相比，肝硬化患者存在菌群失调，致病菌过度增长[2]。肝硬化患者肠道运动能力降低、胃液胃酸减少等引起肠道菌群紊乱，从而引起SIBO[3]；而发生SIBO后由于细菌破坏肠道黏膜，导致肠道通透性增加，可引起内毒素血症从而加重肝硬化病情程度[4]。本文就肝硬化有关SIBO的表现和治疗作一综述，为肝硬化综合治疗提供一个新的思路。

1 SIBO的症状

SIBO多表现为肠易激综合征的症状，包括腹痛、腹胀、产气增多、腹泻、恶心、便秘等，可伴有体质量减轻。SIBO可导致碳水化合物、脂质及脂溶性维生素吸收不良、蛋白质丢失及产氨增多和维生素B12缺乏，造成营养不良。这些症状大多是由于SIBO影响小肠功能和肠黏膜屏障破坏，导致细菌对肠黏膜产生直接毒性作用，引起绒毛萎缩和炎症[5]。应用电子显微镜观察动物空肠黏膜发现，由细菌过度生长产生的非结合胆汁酸盐也可导致肠上皮细胞的破坏[6]。

2 SIBO的诊断

SIBO症状无特异性，有研究表明SIBO呼气试验阳性与阴性检测者的症状相似，因此，不能仅依靠症状来确定SIBO的诊断，目前主要根据辅助检查加以诊断。

2.1 近端小肠抽吸液培养 小肠液细菌培养是SIBO诊断的金标准，通过内镜吸取Treitz韧带以下的近端小肠液进行细菌培养和菌落计数。微生物定量培养的阳性标准还无定论，临床上常以十二指肠液检出>103CFU/mL或空肠液检出>105CFU/mL视为SIBO阳性。传统上将空肠抽吸物中细菌的培养和定量分析视为诊断SIBO的金标准测试[7]。2017年《北美共识：胃肠道疾病中的氢和甲烷呼气试验》[8]中推荐，小肠液细菌培养的菌落计数>1×103CFU/mL可诊断为SIBO。

2.2 甲烷和氢呼气试验 呼气试验是一种最常用的诊断方法，具有操作简便、可重复性高，无创等特点，在临床上广泛使用。呼气测试的基本原理是，肠道微生物将摄入的碳水化合物酵解增加肠道中产生的氢和甲烷的浓度[9]。氢呼气试验使用的底物为糖类物质，包括乳果糖、葡萄糖和山梨醇等，临床上最广泛应用的是乳果糖呼气试验和葡萄糖呼气试验。《北美共识：胃肠道疾病中的氢和甲烷呼气试验》[8]中推荐，氢呼气试验时90 min内呼气中氢的丰度较基线值升高≥0.002%可诊断为SIBO。呼气试验并非没有自身的局限性，由于呼气试验应用的乳果糖、葡萄糖等糖类底物用量缺乏共识，尽管其属于无创性检查，操作简单，然而诊断标准仍存在一定争议[10]。值得注意的是，产甲烷的细菌有时会出现在部分SIBO患者的肠道内，此类细菌能将氢转化为甲烷，使氢呼气试验结果无效。此时，提高SIBO的检出率可同时检测呼气中甲烷，通常甲烷的丰度较基线值升高≥0.001%被认为是阳性。

3 SIBO对肝硬化的影响

临床上肝硬化患者经常合并SIBO，加重肝硬化病情甚至增加并发症的发生，而并发症在很大程度上是由于细菌移位或黏膜损伤造成的[11]。SIBO破坏肠道黏膜，导致肠道通透性增加，进而发生细菌移位，引起内毒素血症从而加重肝损伤。一项研究[12]发现，失代偿期肝硬化患者中细菌移位现象增多，30.8%的Child-Pugh C级患者从肠系膜淋巴结中分离出大肠埃希菌，而Child-Pugh A级和B级患者分别为3.4%和8.1%。Miele等[13]通过51Cr-EDTA和紧密连接蛋白的表达研究了非酒精性脂肪性肝病患者的肠道通透性，肠通透性增高可能是由于肠内细胞间紧密连接的破坏所致。由于肠道通透性增加，SIBO使肝硬化患者发生并发症的风险进一步增加，例如自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)和肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)等。

3.1 自发性细菌性腹膜炎(SBP) 肝硬化尤其是失代偿期患者经常并发感染特别是细菌感染，如胆系感染、腹腔感染等并发症，其中以SBP最常见。SBP临床表现缺乏特异性，其早期诊断主要基于感染相关症状及腹水化验。目前认为腹水中性粒细胞计数>250个/mm3是诊断SBP的金标准。临床研究表明，Child-Pugh C级患者伴有腹水时发生SBP的概率高达70%。动物模型研究表明细菌移位到肠系膜淋巴结可能与SBP的发展有关。在肝硬化尤其是失代偿期肝硬化并发SIBO患者，由于机体免疫力低下、肠道细菌过度生长、肠黏膜屏障功能减弱及肠壁通透性的增加，引起肠道细菌移位至腹腔，从而导致细菌感染尤其是SBP[14-15]。在肝硬化大鼠模型中，与无SBP的大鼠相比，伴有SBP的大鼠的细菌移位率明显升高，并且87%的大鼠肠道、肠系膜淋巴结和腹水中存在相同的细菌菌株[16]。研究[17]发现，伴有SBP的肝硬化患者肠运动功能障碍导致其SIBO的发生率较无肝硬化患者更高(68.2% vs 17.4%)。

3.2 肝性脑病(HE) 肠道细菌产生的氨和其他含氮物质与HE的发病机制有关。研究[18]发现，HE患者的口盲传输时间(oral colon transit time, OCTT)延迟[18]。由于既往通常将HE患者排除在SIBO研究之外，因此很少有研究观察SIBO与HE之间的直接关系。一项针对34例丙型肝炎肝硬化患者的研究[19]发现，SIBO与HE严重程度的升高密切相关，其中100%的HE患者通过乳果糖呼气试验诊断为SIBO。SIBO在轻微肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)的发病过程中也有一定的作用，在一项肝硬化队列中，38.6%的MHE患者存在SIBO，在多变量分析中，SIBO是MHE的唯一预测因素[20]。Souto等[21]同样发现SIBO和HE之间存在关联，并随HE分级的严重程度升高，SIBO患病率也随之增加。MHE和肝硬化早期HE患者的SIBO患病率明显高于肝硬化无HE患者，但MHE患者与肝硬化早期患者的SIBO患病率间无明显差异。类似的研究[22]证实，MHE患者肠腔内大肠杆菌和葡萄球菌出现过度生长，并且肝硬化伴有SIBO的患者MHE发生率高于不伴SIBO的肝硬化患者。

3.3 食管胃底静脉曲张 肝硬化容易出现高动力循环状态，特别是食管静脉曲张破裂和出血，与SIBO密切相关[23]。患有SIBO的肝硬化患者，其内毒素的产生增加，肠黏膜的通透性增加，导致内毒素的吸收增加，肝脏对内毒素的清除减少，易发生内毒素血症。肠源性内毒素产生的细胞因子在血管壁诱导一氧化氮合成酶表达升高，引起NO持续产生，导致血管扩张和高动力循环。小剂量的诺氟沙星能有效抑制肠道细菌的生长和内毒素的释放，抑制SIBO的发生，从而有效控制SBP、上消化道出血和肝昏迷的发生[24]。

3.4 营养不良 肝硬化患者大多有不同程度的营养不良，而并发SIBO可进一步加重其营养不良状况。在Child-Pugh B和C级的肝硬化患者中，伴营养不良的肝硬化患者的SIBO患病率显著高于营养状况良好的肝硬化患者，SIBO是肝硬化患者营养不良的独立危险因素[25]。

3.5 肝癌 有研究[26]通过乳果糖氢呼气试验发现，SIBO在肝癌患者中的发生率高于健康对照组，差异具有统计学意义。肝癌患者肝损伤引起胃肠激素紊乱，影响胃排空进而引起SIBO[27]。肝癌患者，由于胆汁酸排泄障碍、胆汁酸吸收增加，为肠菌群的生长和大量繁殖提供适宜的环境，从而引发SIBO[28]。然而，肝癌与SIBO或肠道菌群紊乱的关系仍需进行更多的临床研究以获取循证医学证据。

4 治疗

目前，对于肝硬化患者并发SIBO的治疗，除了积极治疗原发疾病、消除危险因素以外，主要包括抗生素、益生菌、非选择性β受体阻滞剂、胃肠动力药物及营养支持等措施。

4.1 抗生素 许多抗生素已被用于SIBO的治疗，其中新霉素、甲硝唑和环丙沙星均显示出明显疗效[29-30]。但目前对抗生素的标准选择及应用疗程和耐药性监测等方面缺乏广泛共识[31]。

目前，利福昔明是SIBO治疗研究中最好的抗生素。利福昔明是一种口服的肠道非吸收性广谱抗生素，不仅能有效抑制肠内致病菌、改善患者的肠道菌群紊乱，还能减轻肠黏膜炎症和降低内脏敏感性，且低剂量的利福昔明可预防肝硬化失代偿期患者的并发症并提高生存率[32]。在单独研究利福昔明并通过呼气试验测量治疗SIBO的试验[33]中，不同剂量的利福昔明有效率为50%～ 59.4%，对氢气和甲烷的产生者均有效。在一项比较利福昔明与安慰剂治疗SIBO疗效的随机对照试验[34]中，随机分配到利福昔明组的87.5%患者SIBO得到治疗，而安慰剂组为0。Kang等[35]发现，与600 mg/d和800 mg/d相比，1200 mg/d的利福昔明治疗组的葡萄糖呼气试验降至正常水平幅度最高，而副作用却没有增加。另一项研究[36]发现，与1200 mg/d相比，1600 mg/d的SIBO有效率更高(80%～82%)，表明利福昔明的剂量越高其改善作用越强。

4.2 益生菌 益生菌可与肠道病原体竞争，已在各种胃肠道疾病相关研究展现了其调节炎症和增强肠屏障功能的潜力。因此，益生菌也被作为治疗SIBO的潜在药物，相关研究主要着眼于减少细菌移位方面。在动物模型中，补充植物乳杆菌可减少细菌向肠系膜淋巴结和肝组织的移位[37]。但一项SIBO患者的研究[38]显示，发酵乳杆菌与安慰剂相比呼气测试结果没有显著差异。鉴于益生菌种类繁多，需要进行更多研究了解其在治疗SIBO中的作用及其对肝硬化中的潜在益处。

4.3 非选择性β受体阻滞剂 非选择性β受体阻滞剂可减少肠道排空时间和降低SBP的风险[39]，有望用于降低SIBO的肠道通透性和细菌移位。Reiberger等[40]评估了50例肝硬化和食管静脉曲张患者在非选择性β受体阻滞剂治疗前后的胃肠通透性和细菌移位情况，研究证明使用非选择性β受体阻滞剂治疗可改善肠道通透性和细菌移位率。

4.4 其他 Shi等[41]发现，促动力药西沙必利和抗生素均显著增强空腹循环活动，降低了OCTT时间，并减少了SIBO发生，而安慰剂组无显著变化。类似地，奥曲肽已用于硬皮病患者以改善肠道运动，从而减轻SIBO。如前所述，肠道运动功能减弱是肝硬化的一个常见特征，因此，通过经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)或肝移植术改变肝硬化患者的生理状态，从而改善小肠蠕动来减轻SIBO。TIPS与肠道通透性降低有关，但其对肠道运动的影响尚未研究。目前仅有一项研究[42]评估了肝移植对改善肠道运动的益处。亟需进一步研究证实肝硬化伴SIBO患者TIPS和移植治疗的疗效。

5 小结

SIBO在肝硬化患者尤其是终末期肝病和门静脉高压症患者中常见，肠运动障碍使肝硬化患者罹患SIBO的风险更高，而终末期肝病患者则患有更严重的肠功能障碍。除了较高的SIBO风险外，肝硬化还与肠道通透性增加有关。肝硬化患者肠道通透性增加极易发生细菌移位导致严重的临床并发症如SBP和HE。抗生素，尤其是利福昔明，是目前治疗SIBO的主要手段。但不容稳忽视的是，应优先考虑治疗SIBO的根本原因和危险因素。未来需要更多的研究来了解SIBO和细菌移位对肝硬化患者的影响以及在高危人群中针对该情况的最佳治疗方法。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：牛国超负责文章撰写；孙东磊协助文章修改；张晓岚负责指导文章书写及修改。