儿童中心静脉导管相关的血栓形成性及感染性并发症的预防和治疗

尹萌萌 胡群

20世纪80年代引入的中心静脉导管(central venous catheter，CVC)可长期为儿童患者静脉输注药物、营养液或血液制品,通常分两种：常规中心静脉导管和外周插入中心静脉导管(peripherally inserted central venous catheter，PICC)。常规中心静脉导管，如输液港、Hickman导管等需要通过外科手术植入，费用高[1]。而PICC选择外周静脉经皮插入，其尖端位于中央静脉，与其它留置CVC相比具有潜在优势，可进行床边操作，一般不需要镇静。PICC导管由生物兼容材料如聚氨酯或硅胶制成，常见穿刺部位为肘前静脉，也可选择贵要静脉、腋静脉或头静脉，易操作，同时并发症发生率也低于其它CVC，气胸、血胸等危急并发症少见[2]。CVC相关并发症不仅缩短患儿导管寿命，还影响其生活质量及治疗效果，延长住院时间，其中静脉导管相关血栓(catheter-related thrombosis，CRT)和中心导管相关性血流感染(central line-associated bloodstream infection，CLABSI)等并发症可损害CVC功能[3]，本综述概述其危险因素、预防及治疗措施。

一、静脉导管相关血栓

1.患病率:儿童CRT发病率为1%-80%，复发率约为3%-21%，多数CRT在导管置入后100天内诊断[4]。发生率的巨大差异是由于患儿群体(肿瘤，透析儿童等)、CVC类型(PICC，输液港等)及诊断方法(超声，静脉造影等)等不同所致。荷兰儿科静脉血栓登记处结果显示，儿童血栓发生呈双峰年龄分布，发病率高峰分别在<1岁及青春期[5]，婴儿期发病率最高(93%)，青少年次之(35%)。

2.危险因素:儿童CRT危险因素包括年龄、基础疾病、既往插管史、导管尖端位置、CVC类型、静脉直径和血栓家族史等。

(1)CVC类型。CVC分为隧道式、非隧道式、PICC、完全植入式和透析导管，不同类型CVC具有不同特征，包括管腔数量(单腔、双腔或三腔)及血液防回流阀门等。研究报道，与隧道式和完全植入式CVC相比，PICC和非隧道式CVC的血栓发生率更高[5]，PICC更易发生血栓可能归因于其在临床上的应用更普遍，保留时间更长，导管尺寸较大及对血管内皮的损伤。但也有研究发现PICC的CRT发生率与其它CVC相比无明显差异[6]。

(2)导管插入部位及尖端位置。经股静脉、锁骨下静脉插管的血栓风险更高，且与右侧相比，左颈内静脉插管更易形成血栓。当导管尖端位于上腔静脉周围时，其与静脉壁及血管内膜的长时间接触更易损伤血管内皮，而导管尖端位于上腔静脉或右心房的血栓风险较小，因此CRT预防指南建议将导管放置在右颈内静脉，且导管尖端位于上腔静脉和右心房交界处[7]。

(3) 患儿基础疾病。多数CRT患儿合并有严重的基础疾病，其中先天性心脏病和肿瘤儿童发生CRT的风险最高，儿童心脏手术后的静脉血栓栓塞发生率约为11%，与成人相似，肿瘤患儿的约为1%-37%[8]。肿瘤由于恶性细胞本身及化疗药物(类固醇激素、门冬酰胺酶等)可使血栓风险显著增加。CRT也可见于其它血液疾病，如镰状细胞病(CRT发病率约为10%)和血友病，其它高风险疾病包括炎症性肠病、短肠综合征、严重脓毒症、终末期肾病及蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏等[9]。

(4)其它。导管置入的静脉直径与血栓风险成反比，且与静脉切开或静脉造影引导的CVC置入相比，超声引导置入的血栓风险更低[10]。有研究显示，女性血栓发生率更高，且肥胖患儿(BMI>25kg/m2)的CRT风险比正常体重患儿增加60%。同时，血栓形成风险也与导管保留时间成正相关关系[11]。

3.预防方法:目前，低分子肝素(low molecular heparin ，LMWH)是儿童的首选抗凝剂，多用于血栓预防和治疗，虽然关于抗血栓药物如普通肝素、LMWH、华法林和维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists ，VKA)在儿童中的预防效果尚缺研究数据，还未得到证据支持。阿司匹林在成人(venous thromboembolism，VTE)预防中未获批准，虽未对儿童进行试验，但同样不建议儿童使用[12]。

在对CRT的随机对照试验中，与空白对照相比，预防性使用肝素可显著减少症状性上肢血栓形成，且无明显出血倾向[13]。一项前瞻性队列研究中，对长期接受肠外营养的患儿使用VKA预防血栓，结果显示VKA可改善患儿生活质量，使CVC平均使用寿命从161 d延长到352 d，但不能降低CVC相关VTE的发病率[14]。而在尿激酶的研究中，与安慰剂相比，接受尿激酶预防治疗的患儿血栓发生率明显降低[15]。

英国指南建议对短期使用CVC的患儿使用肝素结合的导管预防血栓，不推荐常规使用抗凝药物预防。美国血液学会(American society of hematology，ASH)则推荐使用生理盐水、肝素或重组尿激酶间断冲洗导管[16]。相对于药物预防，机械预防更安全，包括压力袜及间歇性气动加压装置，但由于设备的尺寸限制及儿童依从性差，使许多患儿使用受限[16]。

4.临床表现及诊断依据:CRT常表现为无症状，症状性CRT约为6%～10%，50%的症状性CRT发生于脑静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis ，CVST)，临床表现为不明原因的头痛、呕吐、视觉缺失、神经障碍、癫痫发作、嗜睡或任何精神状态的变化，死亡率为1%～28%[17]。诊断CVST检查可选择磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)、磁共振静脉造影(magnetic resonance vein angiography，MRV)或CT静脉造影(CT vein angiography，CTV)，25%的CVST患儿的传统脑成像结果正常，典型的多发性出血梗死表现少见，其它影像学特征包括基底节和丘脑无出血性梗死，常继发于深静脉血栓形成后[18]。

血栓脱落流入肺静脉可形成肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，临床表现为呼吸系统疾病(呼吸短促、呼吸急促、呼吸困难)、胸痛、晕厥或不明原因肺炎。诊断检查可选择通气/肺血管灌流、螺旋CT及肺血管造影，表现为肺静脉腔内充盈缺损。

局部CRT常表现为炎性体征，即导管穿刺处皮肤红肿、皮温高、疼痛、红斑、血管扩张和导管功能受损，可伴有肢体功能障碍。检查可选择静脉造影、多普勒超声、CT或MRI，多普勒超声呈现腔内部分或完全无血流，或静脉造影、CT 显示持续的腔内充盈缺损[18]。

5.治疗:目前适用于儿童的抗凝药主要为低分子量肝素(LMWH)，普通肝素(unfractionation heparin，UFH)和维生素K拮抗剂(VKA)，口服抗凝药(direct oral anticoagulant，DOAC)在儿童中尚未获得批准。

美国胸科医师协会(CHEST)和ASH均建议CRT诊断后[12]，可先影像学监测，在血栓继续发展后才需抗凝治疗。若患儿仍需要CVC，且无反复性血栓形成及导管功能正常，ASH建议继续保留导管，若有其它静脉通路替代，则应尽早移除CVC，UK指南建议抗凝2～4 d后摘除，而CHEST建议抗凝后3～5 d拔除，且取出后仍需VKA或LMWH治疗一段时间。

关于肢体血栓，CHEST推荐选择LMWH或UFH治疗6周～3个月，CVST和PE患儿至少治疗6～12个月，UK则建议3～6个月。对抗凝药物，ASH则推荐LMWH或口服VKAS。CHEST认为血栓复发风险高的儿童在血栓消除后需继续治疗>3个月，直至危险因素消失。关于新生儿CRT，CHEST建议使用组织纤溶酶原激活剂(tissue-type plasminogen activate，t-PA)局部溶栓，有效率可达到50%～90%。对年长儿童，CHEST和ASH不建议常规溶栓，仅当UFH不能改善临床症状或出现危及患儿生命、器官或肢体功能时才需溶栓或切除血栓[15]。

二、中心导管相关性血流感染

1.患病率:在医院，60%的导管相关感染病原体是由患儿血液进入导管引起，据报道，儿童CLABSI发病率高于成人，为0.74～1.72例/1 000导管日，发展中国家中新生儿CLABSI发病率为2.6～60例/1 000导管日，而发达国家为2.9例/1 000导管日[19]。

2.危险因素:住院患儿由于有创操作及与医护人员密切接触而易被感染。新生儿由于皮肤屏障差及免疫系统不成熟，更易受血液感染，但在年长儿中，PICC相关感染的发生率较低，可能是由于PICC置管部位，即前肘窝下方皮肤微生物定植较少，距离口腔和颈部等污染部位较远，容易保持清洁[20]。研究中未发现CLABSI与导管类型相关。

3.预防方法:目前临床已采用多项护理措施预防CLABSI，具体包括：

(1)导管位置。文献中报道，导管位于近端静脉如肱静脉或头静脉，末端在腋静脉，可降低CLABSI的发生风险[21]。

(2)卫生保障。手卫生在导管放置及维护过程中至关重要，放置导管前需使用含酒精洗手液或消毒肥皂消毒手部，后使用无菌手套，手部需始终保持无菌。医护人员同时穿戴无菌衣、外科口罩和帽子/发网，以及对患儿全身铺盖无菌单[22]。置管24 h后需更换无菌敷料并定期维护导管，频率为每周1～2次，维护过程中需注意手部消毒及无菌手套配戴，周围保持无菌环境，并观察导管穿刺点有无红肿、硬结、渗出物，并及时局部处理[23]。

(3)患儿皮肤及接入装备消毒。皮肤消毒可选择0.5%～2%洗必泰或70%异丙醇溶液，对洗必泰葡萄糖酸盐过敏的患儿可使用碘伏(聚维酮碘)或酒精。导管插入前需保持防腐剂干燥，并选择含酒精的洗必泰或碘伏对导管集线器、连接器和注射端口进行消毒[23]。

(4)定期换药。若置管部位出现渗血或渗液，可选择无菌纱布按压，若导管受潮、松动或被污染，需及时更换导管。导管可每7 d换药一次，洗必泰浸渍敷料能减少导管位置细菌定植，降低感染风险。在感染风险较高的环境中，氯己定浸渍海绵敷料可作为额外干预措施，预防性抗生素(如万古霉素)或抗菌溶液(如乙醇或牛磺利定-枸橼酸盐)可考虑用于长期留置导管或有多次CLABSI病史的患儿[23,24]。

4.临床表现及诊断依据:静脉导管感染时，可出现局部皮肤红肿、皮温高、疼痛、导管功能障碍或伴有异味的渗液。严重者可发生脓毒症，患儿可出现发热、寒战、少尿及血压下降等，局灶性体征或症状出现稍晚。若细菌随血液传播到器官形成心内膜炎或骨髓炎，可出现器官对应症状，如心悸、胸痛、充血性心脏衰竭及骨痛、行动障碍等[25]。

若CVC患儿出现临床感染症状，需取患儿导管头端组织液及血液行细菌培养，培养若阳性，即可诊断CLABSI，若血培养阴性，但无其他明确感染灶，也可诊断[23]。

5.治疗:CLABSI中最常见的病原体为革兰氏阳性球菌，包括金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药)和凝固酶阴性葡萄球菌，大多数患儿感染病程较长且症状温和，但沙门氏菌感染症状较明显[19]。血培养出结果前，可经验性使用万古霉素[26]。在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染率不高的国家中，抗葡萄球菌β-内酰胺类抗生素可作为第一选择，但对有严重基础疾病、中性粒细胞减少或免疫功能低下及使用股静脉导管的患儿，抗生素需覆盖革兰氏阴性杆菌。若怀疑患儿耐药，可选择超广谱青霉素(如哌拉西林/他唑巴坦)、头孢菌素(如头孢吡肟)或碳青霉烯(如美罗培南)等[27]。其它与CLABSI相关的微生物包括真菌(念珠菌)、某些惰性革兰氏阳性细菌、棒状杆菌和铜杆菌，可选择氟康唑、伏立康唑、万古霉素及碳青霉烯类抗生素治疗[28]。治疗共识建议若血培养阳性，且未发现其它病灶情况下，即使抗菌有效，所有外周静脉导管、中心导管和短期非隧道式静脉导管都应及时拔除。导管拔除后通常需要继续抗菌治疗7～14天，时间具体取决于病原体(革兰氏阴性和真菌感染治疗时间更长)和感染程度。某些微生物会引起转移性继发感染，如金黄色葡萄球菌，若发生继发性心脏瓣膜感染(心内膜炎)或骨感染(骨髓炎)，抗菌治疗需更长时间(4～6周)[29]。最新数据表明，心内膜炎和骨髓炎患儿可选择口服药替代某些静脉治疗，可减少静脉导管保留时间，并降低CLABSI持续感染的风险[30]。

中心静脉导管在儿童中的使用日益普遍，并发症的发生也逐渐引起临床的重视。针对儿童CVC相关血栓及感染并发症的预防及治疗措施虽尚无统一方案，但通过对成人治疗方案的借鉴、临床试验的开展及临床经验的积累，儿童CVC相关并发症的预防及治疗方案得到进一步完善，可延长患儿静脉导管使用时限，提高患儿生活质量。