哌拉西林药物抗体致免疫性溶血性贫血1例

赵 瑜，贺坤华，徐路琼

云南省曲靖市第一人民医院输血科，云南曲靖 655000

药物诱导的免疫性溶血性贫血(DIIHA)是临床药物治疗中发生的一种较为罕见的并发症。据估计，每1 00 000人中就有1例发生DIIHA，由于发病率相对较低且容易与其他溶血相关疾病混淆，所以DIIHA极容易被忽视，一旦发生即能够导致严重后果甚至会危及患者的生命[1]。随着临床抗菌药物的不断研发和应用，自1953年首例DIIHA病例被报道以来，目前已有130多种药物被证明能够引发DIIHA[2]。哌拉西林/舒巴坦钠是目前临床应用较为广泛的一类β-内酰胺类抗菌药物，LEGER等[3]曾报道美国人群中91%的献血员及49%的随机住院患者体内检出哌拉西林药物抗体。有研究表明，在国内药物引起的血液学改变类疾病约占全部药源性疾病的10%，其中药物性溶血性贫血占10.36%，病死率为6.6%[4]。笔者在临床工作中发现1例因使用哌拉西林/舒巴坦钠发生不良反应，导致DIIHA的病例，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 患者，女，56岁，无贫血及药物过敏史，2021年5月19日因重物砸伤头部进行外科手术治疗，术后转入重症监护室观察并行后续监护及治疗，3日后CT提示患者并发肺部炎症，予哌拉西林/舒巴坦钠2.5 g(每8 h 1次)抗感染治疗3日。患者生命体征平稳病情好转后转入康复科行后续治疗，继续予哌拉西林/舒巴坦钠2.5 g(每12 h 1次)维持抗感染治疗，2日后患者出现低热症状，体温37.8 ℃，贫血貌，血常规提示： 血红蛋白(Hb)75 g/L，白细胞计数(WBC)22×109/L，血小板计数(PLT)179×109/L，考虑为失血性贫血，于5月25日申请去白悬浮红细胞2 u输注改善贫血，5月26-29日患者血常规提示：红细胞计数(RBC)、Hb水平仍处于下降中，血生化：总胆红素(TB)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)、C-反应蛋白(CRP)、乳酸脱氢酶(LDH)等指标水平进行性升高，患者出现神志淡漠、贫血貌、小便呈浓茶色，临床考虑为溶血性贫血，送全血标本至输血科行进一步检验。

1.2方法

1.2.1直接抗人球蛋白试验(DAT) 将患者红细胞用生理盐水洗涤后配置成3%的红细胞悬液，应用抗IgG试剂、抗C3d试剂、抗血友病球蛋白(AUG)试剂检测，采用试管法进行分型，严格按操作说明书操作。

1.2.2不规则抗体筛查 将3系1%抗筛细胞各50 μL加入抗筛微柱凝胶卡中，再将患者血清25 μL依次加入反应孔内；将凝胶卡置于37 ℃温箱中孵育15 min，离心5 min后观察结果。

1.2.3哌拉西林药物抗体检测 取哌拉西林抗体检测试剂卡，分别标记为患者标本4孔(记为1、2、3、4)；向第1、2、3孔的每孔中加入哌拉西林处理的红细胞悬液各25 μL，向第4孔中加入非哌拉西林处理的红细胞悬液25 μL；向第1孔和第4孔加入待检标本血浆50 μL，第2孔中加入阳性对照液50 μL，第3孔中加入阴性对照液50 μL，混匀，置试剂卡孵育器[(37±1)℃]上孵育1 h；置凝胶卡离心机上离心5 min，30min内观察结果并记录。

1.2.4临床指标监测 监测患者用药前后血常规指标包括：RBC、Hb、红细胞压积(HCT)、WBC等，血生化指标包括：TB、DBIL、IBIL、LDH、CRP等。

2 结 果

2.1DAT结果 患者DAT为阳性(3+)：AHG(3+)，C3d(3+),IgG(+) 。

2.2不规则抗体筛查试验 患者输血前及输血后复查后不规则抗体检测结果均为阴性(-)。

2.3药物抗体检测结果 第1孔：待检血浆+哌拉西林处理红细胞(1+)；第2孔：阳性对照+哌拉西林处理红细胞(2+)；第3孔：阴性对照+哌拉西林处理红细胞(-)；第4孔：待检血浆+非哌拉西林处理红细胞(-)。

2.4临床指标监测分析 患者术后第3日血常规提示轻度贫血，考虑失血性贫血，后续应用抗菌药物治疗后出现溶血的临床表现，血常规及血生化也证明了溶血的存在，经药物抗体检测后，于5月28日及时停用相关药物，并连续进行3次血浆置换，并分别于6月3日及6日再次输血后，患者相关指标有明显改善。

3 讨 论

DIIHA的发病机制主要分为半抗原型(药物吸附)、免疫复合物型、非免疫蛋白吸附型及自身抗体型[5]。几种机制中目前争议最少的是半抗原型(药物吸附型)，其主要以青霉素等药物为代表，当药物进入机体后，药物中的β-内酰胺环被打开，然后与血浆和组织蛋白结构中的氨基以共价结合，由半抗原变成全抗原，诱导产生抗体IgG，随后与表面吸附有青霉素的红细胞相互作用，接着这种IgG包被的红细胞可以与巨噬细胞上的Fc受体相互作用，同时激活巨噬细胞的吞噬作用，进一步加剧溶血[6-7]。而哌拉西林/舒巴坦钠是一种β-内酰胺酶抑制剂复合物，具有比较强大的抗菌活性，在临床主要用于呼吸道感染及泌尿系统感染等疾病的治疗[8]。其中哌拉西林属于半合成的青霉素类抗菌药物，结构特点与青霉素相似，也能够产生相应的药物抗体。本例患者因使用哌拉西林/舒巴坦钠后出现DIIHA，综合监测患者相关指标及临床用药，经过输血前后不规则抗体筛查试验及交叉配合试验结果，初步排除输血引起的溶血反应，结合本科室进一步行药物抗体检测的血清学试验结果，初步考虑患者诊断为DIIHA，诊断明确后立即停药，但患者溶血症状改善不明显，予激素冲击并及时行3次血浆置换及输血等治疗措施后，患者病情好转康复出院。本研究不仅对临床特殊溶血性贫血疾病患者的血清学诊断提供了思路，也为后续对DIIHA相关机制的研究奠定了试验基础。

DIIHA虽然发病率较低，但是临床表现较为多样化，极易被忽视而造成误诊或者延误患者最佳治疗时机，增加治疗成本，严重时甚至可能危及患者生命。有研究发现儿童的DIIHA反应更为剧烈，造成的不良反应后果也较严重[9]，因此能够选择适合的检测方法并及时诊断DIIHA就十分关键。鉴于目前抗菌药物的广泛应用，建议针对反复使用抗菌药物的患者进行相关药物抗体的动态监测，若发现患者用药后出现不明原因的Hb水平进行性下降的情况，在排除自身免疫性溶血等疾病的同时也应考虑药物抗体引起的免疫性溶血反应，应及时停药并进行对症治疗，以免对患者造成不必要的伤害。