脂肪细胞转分化对青春期性发育及骨生长的调控机制

段 娟 刘莱莱

1.中国中医科学院广安门医院儿科，北京 100053；2.北京市回民医院肾病血液净化科，北京 100053

儿童脂肪重积聚（adiposity rebound，AR）作为机体内脂肪细胞转分化的关键时期，是可预测生理成熟的重要指标之一[1]；儿童期体脂的急剧增长可能会反过来导致易感个体的性早熟[2]，影响整个青春期的性发育水平。近年来的实验研究发现，瘦素（leptin）可刺激下丘脑促性腺激素释放激素（hypothalamic gonadotropin releasing hormone，GnRH）兴奋下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic pituitary gonadal axis，HPGA），调节青春期性启动；但不是关键性启动因子[3]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptorγ，PPARγ）则是在细胞能量代谢和生殖之间的重要控制因素；通过激活PPARγ 触发瘦素（leptin）信号可以刺激下丘脑GnRH 兴奋HPGA[4]。骨骼作为一种内分泌器官，能够抑制脂肪细胞形成，脂肪细胞又可以抑制成骨细胞的增殖分化，拮抗骨形成[5]。而PPARγ 又是调节成脂与成骨分化的关键因子[4]。据此，探讨脂肪细胞转分化对青春期性发育及骨生长的调控机制，有助于推进该基础研究和知识结构的深度和广度，拓展对性发育及骨代谢的新认识。

1 leptin 是脂肪组织向生殖系统发出的特殊代谢信号

人类青春期生殖系统的发育和功能维持受HPGA 的控制[6]。机体脂肪的不断迅速堆积是青春期发育开始的决定性因素；而只有在基本体脂超过机体的最低生理阈值（17%）时，才能开始有效触发青春期并维持正常月经周期，此即临界体脂理论[7]。脂肪细胞不但是主要脂类储存细胞，更是调控细胞能量平衡的主要内分泌代谢细胞。据此，有研究提出“脂肪-下丘脑-靶器官轴”理论[8]；即除下丘脑-垂体-靶腺轴（肾上腺、甲状腺、性腺）之外，脂肪组织与大脑中枢神经系统之间还有能量代谢平衡的调节轴。能量代谢失衡对HPGA 的影响已渐被认识。

以往的研究成果指出，leptin 是衔接机体能量代谢和生殖功能的枢纽；能够精确感知机体内部的营养状况和体脂含量，因此推测其在启动GnRH 的加速高频释放中可能起着关键作用[9]。leptin 主要由白色脂肪组织所产生；能通过神经内分泌系统连接能量动态平衡，继而作用于HPGA 参与机体生殖功能的调节[10]。同时，作为反映脂肪组织能量和蓄积状态的标志，leptin 水平与机体的总体脂量变化趋势呈正相关，在leptin 达到一定浓度的前提下，HPGA 才能被激发[11]。然而，又有一些研究提示低水平的leptin 不会影响性腺发育或削弱生殖功能[12]。综上所述，leptin 是青春发育的关键推动者，脂肪细胞转分化过程在性发育中起重要调控作用；脂肪组织可能发生量变或者功能性变化，当体重及脂肪储存达到某一水平时，leptin 会达到某一阈值并与下丘脑内的受体结合，启动GnRH 脉冲分泌且促进其释放，青春期启动拉开帷幕。leptin 是连接脂肪组织与生殖轴的特殊纽带和交流信号。

2 PPARγ 是连接能量代谢和生殖之间的关键驱动因子

脂肪组织主要由白色脂肪细胞、棕色脂肪细胞及米色脂肪细胞组成。根据其功能和存在位置不同，脂肪组织可分为白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）。出生前后两种脂肪组织的形成和发育状况存在着差异[13]。白色脂肪细胞主要是储存体内过量的甘油三酯，以维持机体代谢和活动需求；同时WAT 可以分泌leptin 等脂肪因子及一些炎症因子来调节机体能量代谢[14]。棕色脂肪细胞是一种富含线粒体的产热细胞，对解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）能特异表达[15]。米色脂肪细胞存在于白色脂肪细胞用于燃烧能量，而当机体受到寒冷刺激、多酚类化合物等影响时，通过调控棕色化特异基因使白色脂肪棕色化[14]。机体脂肪组织通过激活BAT 和诱导WAT 棕色化，来共同维持能量代谢的平衡[16]。

脂肪细胞转分化过程的中心环节，包括了细胞形态特点的变化和机体中一些关键特异基因顺序的改变，PPARγ 是机体脂肪细胞分化过程中最重要且必不可少的一个调节子，始终起着核心作用[17]；是启动人体脂肪细胞分化的一个起点[18]。而过氧化物酶体增殖物激活受体γ 辅激活子1α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator 1 α，PGC-1α）在一定条件下可提升棕色脂肪细胞数量及棕色脂肪标记基因UCP1 表达增加[19]，促进白色脂肪棕色化[20]。同时，PGC-1α 在调控卵巢功能活动中发挥重要的作用[21]，通过调控下游转录因子和氧化应激参与卵巢激素的合成与分泌，通过调节颗粒细胞增殖与凋亡功能，进而有效影响卵泡发育和闭锁。

PPARγ 不仅在下丘脑和垂体中有表达[22]，人的卵巢中也存在PPARγ 的表达；且其生物学活性多样，调控卵泡生长发育及卵母细胞质量，参与卵巢功能及生殖激素的分泌等[23]。有学者进行动物研究表明，敲除PPARγ 基因后有1/3 的小鼠出现不孕，另2/3 小鼠出现生殖能力下降[24]。研究结果提示[25]，PPARγ 可能通过在脂肪组织中的发挥作用调节机体的能量代谢，间接作用于生殖轴，即触发leptin 信号进而刺激下丘脑GnRH，继以兴奋HPGA 来调控青春期性发育和内分泌平衡。因此，PPARγ 可能是联系能量代谢和生殖轴的“桥梁”[26]；脂肪代谢是调控生殖的重要路径。

3 青春期性发育伴随骨形成速度加快和脂肪重塑

骨生长开始于孕期，随后经过整个童年和青春期不断成长和发育直到骨骼成熟，这是一个动态和持续的过程。与成人阶段不同，青春期是人体骨组织分化发育的第一个关键生长时期，骨组织形成的生长速度将明显快于骨吸收。骨代谢过程通常分为成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞主导的骨吸收；矮小相关转录因子2（runt-related transcription factor 2，Runx2）是促进成骨细胞增殖和分化的主要因子，是骨发育和骨形成的主要转录基因[27]；它还可以通过直接刺激软骨细胞成长和对软骨的血管侵袭，从而间接控制脂肪细胞的早期生成[28]。此外，有研究发现，Runx2 也在乳腺和胸腺中表达；尽管Runx2 对T 细胞的发育而言不是必需的，但对促进乳腺发育却是必需的[29]。

众所周知，雌激素在机体的骨骼新陈代谢中起着举足轻重的作用。在正常生理情况下，雌激素能够调控各种生物信号通路以维护成骨细胞免于凋亡，从而促进其正常生长、成熟和矿化以长期维持骨形成[30]。有研究也提示，雌激素不但能有效诱导破骨细胞坏死，而且能抑制成骨细胞发生凋亡，进而从整体层面上有效促进骨质生成[31]；破骨细胞也能产生雌激素受体，雌激素与Runx2 相互作用，促进Runx2 的表达和活性。然而，雌激素对生长的调节具有双重性，小剂量雌激素具有促进生长的作用，大剂量雌激素则表现为抑制生长，促进骺软骨的闭合[32]。

近些年的研究也证明骨骼和脂肪一样，也属于内分泌器官。在各种脂肪激素/因子的双重作用影响下，骨骼器官直接影响了骨髓间充质干细胞的分化能力及成骨细胞和破骨细胞之间的正常功能，是人体动态维持全身骨代谢平衡的一个重要途径，这种动态调节也可以反馈到脂肪组织[33]。PPARγ 在调节成脂与成骨分化中起关键作用。敲除PPARγ 脂肪分化能力将无法实现，但同时PPARγ 也可以显著抑制Runx2 蛋白的表达，从而抑制骨钙素的生物合成，抑制成骨细胞的分化，并拮抗骨形成[34]。PPARγ 的过表达将导致Runx2 表达的同步下降。PGC-1α 还可以直接有效地影响成骨细胞的分化和生长，从而阻止破骨细胞的产生，并促进成骨细胞参与的骨基质矿化[35]。

越来越多临床资料还发现，肥胖儿童和青少年体内的激素水平、脂质代谢等会引发性早熟[36]，脂肪的积累也会影响骨骼的发育[37]。提示脂肪细胞在骨髓腔内的堆积会直接抑制成骨细胞的生长、分化和繁殖，并促进其凋亡，抑制骨形成，对骨组织的正常新陈代谢产生非常重大的干扰和影响[38]；脂肪组织含量与骨密度呈负相关[39]。肥胖可直接改变参与骨细胞生长、分化和凋亡及调控骨形成、骨分化和骨吸收等多种信号通路的表达；进而导致体内的脂肪细胞分化增加、脂质蓄积，成骨细胞分化减少。

4 总结与展望

根据目前的已知理论，脂肪细胞转分化是调控青春期性发育及骨生长的一项重要调节机制[40]；通过PPARγ 调控白色脂肪褐色化和Runx2 表达，可以有效刺激下丘脑GnRH 兴奋HPGA 启动性发育、影响青春期的骨生长；这与现代医学“脂肪-下丘脑-性腺轴”“垂体-骨轴”的研究热点相一致。随着生活水平的提高和生活方式的改变，包括现代环境因素对儿童运动、饮食结构的深刻影响，性早熟的发病率及受重视程度持续上升[41]。目前体重控制对延缓性早熟及骨龄的临床报道较多，但基础研究尚处于起步阶段；脂肪细胞分化与性激素、骨代谢的时相性变化规律等都是尚未解决的问题，属儿童内分泌领域探索性很强的前沿内容。通过动态分析青春期发生发展不同时段，PPARγ 与PGC-1α、UCP1 等脂肪组织棕色化相关蛋白及mRNA 的相互作用，以及对骨骼质量、微观结构和Runx2 mRNA 及蛋白表达的时相性影响，将有助于揭示脂肪-骨-下丘脑-性激素、性腺多个层面在青春期性发育及骨生长的作用机制，拓展脂肪细胞转分化调控儿童性发育及骨代谢的新认识，为临床多靶点、多途径干预儿童性早熟、改善终身高提供新的思路。