小细胞肺癌的化疗、免疫治疗及靶向治疗研究进展

李磊，张卫东

天津市第一中心医院胸外科，天津300192

肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），SCLC作为一种侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，占所有肺癌的10%～15%，具有肿瘤倍增时间短、出现转移早、5年生存率低的特点［1-2］。目前，SCLC的标准一线治疗方案为铂类与依托泊苷联合化疗，但仍有很大一部分患者接受化疗后出现耐药和复发［3］。近年来，新兴的免疫疗法和靶向疗法为肺癌患者尤其是NSCLC患者开辟了癌症精准治疗的新领域，但其在SCLC患者中的进展甚微。本文就近年来SCLC的化疗、免疫治疗及靶向治疗现状及进展进行综述，旨在为SCLC的基础研究和临床策略提供有益借鉴。现报告如下。

1 SCLC的化疗

按照美国退伍军人医院肺癌研究组的分期标准，SCLC可分为局限期和广泛期。对于局限期SCLC，铂类联合依托泊苷的化疗方案仍是首选。一项荟萃分析显示，在局限期SCLC患者中，铂类联合依托泊苷组的总生存率比其他化疗方案高，且不良反应少［4］。而在广泛期SCLC患者中，化疗是一线治疗的主要疗法。接受依托泊苷或伊立替康与铂类联合的标准一线化疗广泛期SCLC患者中，中位总生存期（OS）大约为10个月。虽然SCLC通常对初始化疗比较敏感，但大部分患者会在治疗后出现复发或转移。目前，很少有药物被批准用于SCLC的二线治疗。拓扑替康是一种标准的二线用药，但由于其中等疗效和显著的血液学毒性而并未统一用于患者。标准细胞毒性药物的单药方案，包括紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和长春瑞滨，已在Ⅱ期临床试验中作为二线疗法进行了研究，但效果一般。

1.1 节拍性化疗近年来，节拍性化疗受到广泛关注。一项关于敏感复发性SCLC患者的研究将顺铂、依托泊苷和伊立替康的节拍化疗方案与单药拓扑替康方案进行了比较，发现服用三药节拍方案的患者OS显著长于单独接受拓扑替康治疗的患者［5］。这一非常积极的结果提示SCLC的二线治疗取得了重要突破，但三药节拍方案的毒性仍不容忽视，节拍性化疗是否可以成为未来的二线治疗选择仍有待探索和研究。

1.2 Lurbinectedin RNA聚合酶Ⅱ通常在SCLC中过度活化，导致肿瘤细胞过度转录。Lurbinectedin是一种RNA聚合酶Ⅱ抑制剂，主要是通过抑制有丝分裂来减少肿瘤细胞增殖，从而发挥抑癌作用。美国食品和药物管理局认定Lurbinectedin为“孤儿药”，可用于SCLC的治疗。该决定基于Ⅱ期评估68例复发性SCLC患者Lurbinectedin疗效的多中心篮式研究，该研究可评估疗效的61例患者客观缓解率（ORR）为39.3%，其中7例患者治疗后病情稳定4个月以上，总体临床获益率为50.8%，疾病控制率为73.8%，中位OS为11.8个月；患者中有44%出现中性粒细胞减少症、12%出现发热性中性粒细胞减少症、8%出现血小板减少症［6］。Lurbinectedin联合多柔比星治疗复发性SCLC患者的Ⅲ期试验正在进行中，结果待定［7］。

2 SCLC的免疫治疗

2.1 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂CTLA-4是T淋巴细胞活化启动阶段的负调节因子，也是抗癌治疗的有效靶点。CTLA-4抑制剂主要在活化T淋巴细胞表面跨膜蛋白受体上表达，是目前表现最佳的免疫检查点。Ipilimumab是一种人类抗CTLA-4单克隆抗体，可阻断CTLA-4及其配体CD80、CD86，促进T淋巴细胞的活化和增殖，已显示出对多种类型肿瘤的持久抑制作用。一项多中心Ⅱ期研究评估了Ipilimumab联合卡铂和依托泊苷作为广泛期SCLC患者一线化疗的安全性和有效性。该试验共招募42例广泛期SCLC患者，ORR为72.4%，免疫相关ORR为84.8%，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位免疫相关PFS为7.3个月，中位OS为17.0个月；有89.7%的患者出现至少一种不良反应，其中69.2%的患者不良反应与Ipilimumab相关，另有5例的死亡与Ipilimumab相关［8］。这提示Ipilimumab联合化疗可能会改善未经治疗的广泛期SCLC患者的预后，值得临床深入研究。在随后进行的Ipilimumab联合依托泊苷及铂类、安慰剂联合依托泊苷及铂类的验证性Ⅲ期临床试验发现，化疗联合Ipilimumab与单独化疗比较并不会延长OS，同时化疗联合Ipilimumab也没有观察到新的或意外的不良事件［9］。

2.2 程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂PD-1表达于活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞及髓细胞，其拥有PD-L1和PD-L2两个配体。PD-1和PD-L1的结合介导T淋巴细胞活化的共抑制信号，调节T淋巴细胞活化和增殖，起到类似CTLA-4的负调节作用。Atezolizumab是一种靶向PD-L1的人源化单克隆抗体，IMpower133Ⅲ期临床试验评估了Atezolizumab联合依托泊苷及卡铂、安慰剂联合依托泊苷及卡铂在未经治疗的广泛期SCLC患者中的疗效。该研究结果显示，Atezolizumab联合依托泊苷及卡铂的ORR为60.2%、中位PFS为5.2个月，安慰剂联合依托泊苷及卡铂的ORR为64.4%，中位PFS为4.3个月［10］。这提示在一线治疗中，使用Atezolizumab联合标准卡铂和依托泊苷方案治疗广泛期患者的疗效确切，该研究也是第一个实现广泛期SCLC改善OS的Ⅲ期研究。Nivolumab是一种完全人源的PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其安全性和有效性在SCLC患者中已被证实［11］。CheckMate-032研究使用Nivolumab（1 mg/kg）联合或不联合Ipilimumab（3 mg/kg）治疗复发性SCLC患者，结果显示Nivolumab联合Ipilimumab可获得比Nivolumab单药更高的ORR和OS。目前，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已推荐Nivolumab单独或联合Ipilimumab用于SCLC的二线治疗［12］。FDA根据CheckMate-032研究结果，批准了Nivolumab用于复发性SCLC的三线治疗，这也是FDA批准的首个SCLC三线治疗药物。Durvalumab是PD-L1的人源化单克隆抗体，CASPIANⅢ期临床研究显示，使用固定剂量的Durvalumab（1 500 mg）联合化疗与单独化疗比较，可显著提高SCLC中位OS、1年PFS%以及ORR，降低患者死亡风险［13］。目前，Durvalumab与依托泊苷联合铂类（卡铂或顺铂）化疗方案作为一线用药治疗广泛期SCLC已在中国获批。免疫治疗联合放疗可能成为治疗SCLC的新方法。PACIFIC试验表明，同步放化疗后使用Durvalumab治疗无法手术切除的Ⅲ期NSCLC患者可以获得生存优势，并且没有新的不良反应［14］。由于SCLC对放疗和同步化疗敏感，因此放疗是局限期SCLC的标准一线治疗。免疫治疗与放疗同时应用或在同步化疗和放疗后应用免疫治疗可能会进一步提高ORR并延长生存时间。

3 SCLC的靶向治疗

3.1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）安罗替尼作为国产原研多靶点TKI，可靶向血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、干细胞因子受体（c-Kit）等靶点。其可抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长，并被国家药品监督管理局批准用于晚期NSCLC的治疗。目前，正在探索安罗替尼作为SCLC、甲状腺癌、结直肠癌和其他肿瘤类型的治疗选择［15-17］。安罗替尼作为SCLC三线或以上治疗的Ⅱ期临床试验结果显示，安罗替尼组中位PFS为4.3个月、中位OS为7.3个月，显著高于安慰剂组的0.7个月及4.9个月；安罗替尼组的疾病控制率（71.6%）也优于安慰剂组（13.2%）。且该研究中观察到的安罗替尼毒性特征与之前在NSCLC中发现的相似：安罗替尼组3、4级毒性略高于安慰剂组，其中以咯血形式出血的靶向毒性是研究中观察到的最严重的并发症。在复发性的局限期SCLC患者中可以观察到更长的OS，提示安罗替尼对复发性SCLC患者可能有疗效［18］。但该研究样本量有限，需要更大规模的研究来进一步证实安罗替尼在复发性SCLC中的有效性和安全性。

3.2 聚ADP核糖（PARP）抑制剂PARP酶是一种脱氧核糖核酸修复蛋白，其作用是检测、标记单链DNA损伤并修复。鉴于其在SCLC中的高表达，PARP已成为SCLC药物开发的一个靶点。Talazoparib是一种强效的PARP1/2抑制剂，一项剂量爬坡—扩增两阶段Ⅰ期研究纳入23例复发性SCLC患者，每日给予患者1.0 mg Talazoparib治疗，但只有2例患者（9%）获得部分缓解，中位PFS为11.1周［19］。尽管PARP抑制剂在早期的临床研究中展现了治疗SCLC的潜力，但PARP抑制剂单药的作用可能有限。理论上PARP抑制剂与增加DNA单链损伤的药物联合应用将会进一步增加其疗效，发挥协同作用。PARP抑制剂Olaparib联合替莫唑胺治疗复发性SCLC展现了显著临床活性，为SCLC揭示了一种有希望的新的治疗策略［20］。PARP抑制剂在SCLC治疗中还可以作为免疫调节剂增强抗PD-L1抗体诱导的抗肿瘤免疫作用，其机制可能是由STING先天免疫途径介导的，但其效果尚未得到临床验证［21］。在Olaparib和PD-L1抑制剂Durvalumab的Ⅱ期研究中，只有10.5%的患者对治疗有反应，远期治疗效果还在观察中［22］。

3.3 Delta样蛋白3（DLL3）DLL3是抑制NOTCH激活的NOTCH受体配体家族的成员，也是SCLC药物开发的新靶点之一。SCLC在正常成人组织中的表达率较低，而在约80%的SCLC组织高表达［23］。Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）是一种抗体药物偶联物，可连接DLL3特异性IgG1单克隆抗体与强效DNA交联剂。Rova-T在复发性SCLC患者中的Ⅰ期研究中展现了初步的潜力，但由于其药物毒性高于预期而且活性有限，导致Rova-T开发停止。尽管Rova-T不再处于开发阶段，DLL3仍然是一个有吸引力的靶点。目前正在开发其他与DLL3相关的分子以利用其在SCLC肿瘤细胞上的选择性表达，AMG757作为一种靶向DLL3和CD3的双特异性抗体，在临床前研究中展示了良好的安全性和有效性［24］。AMG757在复发性SCLC患者中的Ⅰ期试验正在进行中。

综上所述，依托泊苷+铂类联合化疗目前是SCLC的一线治疗方案，虽然大多数SCLC患者对化疗敏感，但很大一部分患者会在短时间内出现耐药或复发，节拍性化疗、Lurbinectedin等新的二线化疗方案不良反应较大且具体疗效正在临床研究中。免疫治疗是近年来颇有前景的SCLC治疗方法，但其仍存在许多挑战，例如疗效适中且仅限于一小部分患者等，确定预测性生物标志物以选择最有可能从免疫治疗中受益的患者是未来研究的关键［25］。虽然靶向治疗极大地改变了NSCLC的治疗方式，但SCLC尚未实现类似的突破。TKI、PARP抑制剂、DLL3等靶向治疗能否成为SCLC患者的标准治疗方案还需要进一步验证。越来越多的人认为SCLC虽然在组织学上是一致的，但其是一种异质性的疾病。根据转录调节因子的表达，可将SCLC分为不同的分子亚型，向具有特定亚型SCLC的患者提供特定药物可能会产生更好的治疗结果。一旦实现SCLC的亚型分型，许多在SCLC中失败的药物可能需要重新审视，因为失败可能不是与药物有关，而是与研究的患者群体有关。目前已有此类试验正在计划中，期待能够取得新的进展。