直肠肛管血管丛异常在痔发生发展过程中所起作用的研究进展

陈泽洋，汪欣，王鹏远，陈国卫，吴涛，刘涛

北京大学第一医院普通外科 北京 100034

在美国，痔是第三常见的门诊胃肠道诊断，每年有近400万门诊和急诊就诊，常见症状表现为便血、肛门坠痛不适、肛周肿物等[1]。痔的发生被认为是多种致病因素共同作用的结果，由于无法具体评估每种因素在痔发生过程中所起作用的比例大小，所以关于痔的发病机制存在多种观点[2-3]。有观点认为，痔是一种外周血管性疾病。直肠肛管血管丛（anorectal vascular plexus，AVP）即直肠肛管移行区域的黏膜下血管丛，具有防止肠液溢出肛门的机械性自制作用，因痔患者的AVP通常位于病灶黏膜下，其又被称为“痔血管丛”或“直肠海绵体”，在内镜下常表现为迂曲扩张的血管团[4-5]。

近年来相关研究通过临床观察、解剖学、免疫组化等方法发现痔患者AVP存在血流量增加，血管壁结构异常及血管扩张，血管增生等现象，进一步发展有可能导致AVP破裂、血栓形成，进而引起便血、疼痛等症状[6-8]。近期，一项基于痔的大规模全基因组关联研究共纳入了218 920名痔患者及725 213名健康对照，该研究筛选出了5个最有可能发挥致病作用的候选基因（NEGR1、MRVI1、MYH11、ELN、CHRDL1），这些基因在AVP中广泛表达[9]。这提示AVP在痔发生发展过程中发挥着重要的作用，但该过程中AVP的异常改变往往容易被忽视。本文就AVP血流改变，AVP血管壁结构异常及血管扩张，AVP血管增生的相关研究进行综述，以期为痔的预防及治疗提供新的思路。

1 AVP血流改变的相关研究

AVP与痔的发生发展有关，AVP血流改变主要包括AVP血液流量增多、AVP血液返流和动静脉畸形。

1.1 AVP血液流量增多

Aigner等[4]采用经会阴彩色多普勒超声结合波谱分析对38名痔患者和20名健康志愿者进行观察，发现痔患者AVP内血液流速【（10.7±1.5）cm/svs.（6.8±1.3）cm/s，P=0.026】及其加速度【（94±11）msvs.（51±4）ms，P=0.001】大于健康志愿者。直肠上动脉终末支是痔的主要供血血管，对AVP的血液供应至关重要[10]。研究发现直肠上动脉终末支内血流量的增多可能导致痔的发生，三羟基丙烯明胶微球栓塞直肠上动脉对有症状痔患者的治疗有效率达93%[11]。

1.2 AVP血液返流

一项横断面研究共纳入5 617名痔患者，其中有51.2%的患者合并慢性下肢静脉功能不全，且痔的严重程度越高，下肢静脉慢性疾病的发生率也越高[12]。慢性下肢静脉功能不全是一类由于瓣膜功能障碍导致血液返流、淤积所引起的下肢静脉系统持续性高压为特征的临床常见疾病[13]。研究发现，当内痔病灶内迂曲静脉直径超过1 mm时，痔出血的风险将显著增加[14-15]。髂内静脉返流与痔的发生密切相关。约三分之一同时合并髂内静脉返流及下肢或外阴静脉曲张的女性患者存在有症状痔，并且通过盆腔超声可观察到髂内静脉血流返流入AVP，采用针对盆腔静脉功能不全的治疗方法，如盆腔静脉栓塞和泡沫硬化疗法，对痔的治疗效果良好[16-17]。

1.3 动静脉畸形

部分痔患者AVP会出现异常的动静脉吻合支，即出现动静脉畸形（arteriovenous malformation，AVM），主要表现为黏膜或黏膜下小血管异常。Cuoco等[18]发现痔和颅内AVM具有类似的结构，具有共同的致病分子，例如 ENG[19]、VEGF[14]和 MMP-9[20]。AVM 可导致血液流量增多及流速增大，血流对血管侧壁的压力增加，进而易引发出血和组织水肿[13]。Komekami等[21]的研究发现，AVM会引起内痔持续性出血，行AVM栓塞术后，内痔出血停止，血红蛋白水平恢复到正常范围，痔核也会随之萎缩，无需治疗。

2 AVP血管壁结构异常及血管扩张的相关研究

在病理学方面，痔患者AVP形态发生明显改变，主要表现为血管壁结构异常及血管扩张[3]。

2.1 AVP血管壁结构异常

Taweevisit等[22]研究发现，与直肠肛管组织相比，痔组织AVP血管腔内肥大细胞的数目显著增多，肥大细胞释放组胺和白三烯等炎性物质，使血管壁通透性增加，而胰蛋白酶和糜蛋白酶的释放则破坏血管壁，导致AVP血管壁结构异常和功能紊乱。正常AVP血管壁中膜有平滑肌细胞组成的增厚括约肌样结构，而痔组织AVP血管壁中膜缺乏类似的结构，表现为大量扩张的薄壁血管，几乎不能产生括约肌样收缩，导致AVP内血液流量增多及流速增大和静脉回流障碍，加速痔的进展[4,23]。肌纤维畸形血管（myofibrotic malformation vessels，MMVs）是AVP中管腔迂曲增大、肌纤维发育不良及纤维组织异常沉积的血管，可从内痔黏膜下层向黏膜固有层内生长，导致内痔黏膜肌层变薄、缺损及纤维化[3]。

2.2 AVP血管扩张

AVP血管壁结构异常会引起血管壁张力失调，导致血管扩张及血液流量增多、流速增大。一氧化氮（nitric oxide，NO）是一种能引起血管扩张的气体信号分子，过量的NO会增加毛细血管壁的通透性，导致组织水肿[24]。研究显示，一氧化氮合酶（nitric ox⁃ide synthases，NOS）在痔组织中的表达水平高于直肠肛管组织，因此，长期暴露于高浓度的NO环境可能是导致AVP血管扩张及引起痔出血和水肿的原因[6]。Gokce等[25]的研究发现，与直肠肛管组织相比，痔组织内NO浓度升高和NOS活性增加，而NOS的内源性抑制剂非对称性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，AD⁃MA）含量降低。内源性NO与ADMA在痔组织内的表达失调与痔的发生密切相关，而ADMA作为一种有效的NOS抑制剂能够抑制血管扩张，提示其可能在改善出血、水肿症状方面具有潜在作用。内皮素B（ETB）受体属G蛋白偶联受体家族，是一种由内皮细胞分泌的具有广泛生物学效应的活性多肽，主要分布于血管内皮细胞。Lohsiriwat等[26]通过免疫组化及蛋白免疫印迹实验，发现ETB在痔患者AVP中的分布更密集、表达量更高，且角蝰毒素作为ETB的选择性激动剂，能拮抗痔血管扩张，缓解痔组织充血水肿，有望成为药物治疗的选择之一。

3 AVP血管增生的相关研究

AVP血管增生对痔的发生发展至关重要。内皮素是分布于血管内皮细胞表面的一种蛋白抗原，与血管内皮细胞的分裂、增殖密切相关，可作为血管生成的特异性生物标志物。研究发现痔组织内的微血管密度显著高于直肠肛管组织，且内皮素在AVP中分布广泛[19]。表观遗传学调节机制异常可促使AVP血管增生、组织水肿加重，从而加速痔的进展。Song等[27]收集了48位Ⅱ度及以上痔患者痔切除术后的组织标本进行了miRNA的深度测序，与直肠肛管组织的测序结果进行了差异性表达分析，发现痔组织中有9种miRNA的表达出现了显著上调，16种miRNA的表达显著下调，进而引起相关基因表达异常及信号传导通路失衡。Liu等[28]的研究发现，痔组织中过表达miR-4729可通过沉默METTL14，降低TIE1 mRNA的整体甲基化水平和TIE1 mRNA 3’-UTR特异性位点的甲基化水平，影响TIE1 mRNA的稳定性，下调TIE1/VEGFA信号分子环的表达水平，削弱血管生成能力，说明miR-4729在AVP内皮细胞中的下调可能是血管增生的主要原因之一。Wang等[29]发现内源性miR-412-5p在痔组织中表达下调，导致靶基因Xpo1高表达，p53蛋白移位出核，使得p66SHC及p16无法被激活，最终削弱了血管内皮细胞周期的调节功能，从而加速了AVP内皮细胞的分裂，导致血管增生。Li等[3]对281例Ⅰ～Ⅳ度内痔患者的痔切除组织标本进行了免疫组化实验，发现MMVs与AVP异常增生相关，可作为痔临床分度的一个指标。

4 小结与展望

重视痔发生发展过程中可能出现的AVP异常改变（AVP血流改变，AVP血管壁结构异常及血管扩张，AVP血管增生），有助于我们从多方面、多角度认识痔，并为痔的治疗和预防提供新的思路。

AVP血液流量增多、AVP血液返流和动静脉畸形与痔的发生发展有关。痔的外周血管性疾病理论为痔血管腔内介入治疗提供理论基础，盆腔静脉栓塞治疗在改善AVP静脉返流及AVM可能导致的血液流量增多上发挥了一定的作用。随着人们对痔发病机制的不断探索及血管腔内介入治疗技术的不断发展，痔的微创无痛治疗有望成为可能。

明确AVP血管壁结构异常及血管扩张的具体机制对于痔治疗相关靶点的识别及药物的研发具有重要意义。然而，目前我国用于治疗痔的药物的研发还面临着一些困难：一方面，随着中西医结合治疗模式的发展，中成药的应用越来越广泛，但是中成药的成分相对复杂，药物作用靶点和药理机制往往难以明确；另一方面，对痔相关的临床及基础研究的重视程度不足，与心脑血管疾病相比尚存在较大的差距。近年来，有研究发现痔患者罹患冠心病等心脑血管疾病的风险增加[9,30-31]。痔患者AVP异常是否与血管系统的其他病变相似还有待进一步研究，但现有对其他血管疾病的高质量研究的思路和方法值得借鉴，并可应用于研究痔患者AVP的结构、功能相关异常改变和具体机制。

目前，关于痔的研究多数为临床研究，缺乏全面系统的基础研究来探究AVP血管增生的表观遗传学机制。在未来，积极留取正常的直肠肛管组织及不同分度痔患者的手术标本，对标本内的miRNA及相关蛋白进行差异性表达分析，并结合生物信息学的方法探讨相关分子间的相互作用关系及生物学表型，可为研发针对痔发生过程中关键分子的靶向药物提供理论基础。

利益冲突声明 全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。