右美托咪定对心肺转流下心脏手术患者脏器损伤的影响

2022-11-24赵佩伊

中国体外循环杂志 2022年2期

赵佩伊，车昊，马骏

右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一种新型高选择性α2－肾上腺素能受体激动剂。自从1999年被美国FDA批准应用后，Dex逐渐地在临床的围手术期麻醉和重症监护室的镇静中得到广泛的运用。心肺转流（cardiopulmonary bypass，CPB）脏器损伤是当下心脏外科手术后影响患者预后的常见并发症，近来众多研究表明Dex在CPB手术中有减轻脏器损伤的保护作用。本文旨在综述Dex对CPB心脏手术后的心、脑、肾、肺等重要脏器损伤的影响。

1 Dex的药理作用机制

Dex对α2受体的极高选择性已被受体结合实验证实，其α2／α1选择率为1 620，是同类药物可乐定（α2／α1选择率为220）的7～8倍，其中对α2a和α2c的亲和力更高［1］。α2－肾上腺素能受体激动剂被证实可调节炎症反应，主要的生理效应为显著的抗焦虑、镇痛、镇静和抑制交感神经兴奋性的作用，且对呼吸的抑制作用轻微［2］。在临床上，Dex常与阿片类药物、丙泊酚、咪达唑仑等合用，产生协同效应，减少这些药物的用量和不良反应。

当Dex作用于神经末梢时，能与钙激活型的钾离子通道结合，使钾离子的外流增加、内流减少，细胞膜超极化，从而抑制了神经纤维的活动及去甲肾上腺素的释放，抑制了大脑觉醒，产生镇静和催眠的作用。另一方面，Dex可以与G蛋白偶联的α2受体结合，抑制腺苷酸环化酶的活性，减少环磷酸腺苷（cAMP）的合成，从而增加合成、抑制分解，这让Dex能在全身的血管、组织、器官中发挥重要的保护作用［3］。

2 CPB下心脏手术脏器损伤的主要机制

CPB会造成对心、肾、肺、脑等重要脏器的损害，临床表现常为心功能及肾功能衰竭、肺水肿和肺不张、神经系统并发症，如脑中风、精神失常等，极其影响了患者的预后。CPB下心脏手术的脏器损伤往往是多因素的，而Dex可通过对各损伤因素的抑制而发挥脏器保护作用。总的来说，损伤机制是CPB环境会导致一系列的非生理性转变，从而可能会引起炎症及氧化应激反应，导致血流动力学的紊乱，造成缺血缺氧损伤，之后缺血后再灌注也可能引起损伤［4］。

2.1 全身炎症反应在炎症反应的层面上看，CPB下心脏手术血液通常直接接触CPB管道，刺激炎性因子的产生，容易引发机体的炎症反应与免疫系统反应［5］。CPB心脏手术后，炎性因子白介素（interleukin，IL）－6、IL－10、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）－α的表达增高提示炎症反应，细胞免疫指标CD4＋、CD8＋T淋巴细胞的变化提示免疫系统反应。在CPB的围手术期，炎症及免疫反应轻者只对局部组织器官造成损害，重者机体释放的大量炎性因子可能会导致全身炎症反应综合征，进一步导致更严重的多器官功能障碍综合征。Dex的抗炎作用主要是通过抑制Toll样受体4／核因子κB（TLR4／NF－κB）、蛋白酪氨酸激酶2／信号转导与转录激活因子3（JAK2－STAT3）和核因子κB／环氧合酶2（NF－κB／COX－2）等通路来实现的［6－7］。

2.2 氧化应激和细胞凋亡对于CPB过程中发生的氧化应激反应和细胞凋亡，抑制通路众多，其中磷脂酰肌醇3／蛋白激酶B（P13K／AKT）信号通路是主要路径。另外，研究表明Dex能通过抑制活性氧／c－Jun氨基末端激酶（ROS／JNK）信号通路［8］和抑制过氧化物酶体增殖物激活受体α共激活因子1信号通路［9］，来减轻氧化应激和细胞凋亡。

2.3 对血动力学的影响在CPB早期由于循环方式发生改变的刺激作用，会导致机体应急性地增加儿茶酚胺等应激激素的生成，进而使心脏手术患者在心跳停止前发生心率加快、室颤、心肌耗氧量增多等一系列心血管系统反应，导致血流动力学的紊乱，最后使心肌及各脏器的缺血损伤加重［10］。

2.4 缺血再灌注损伤（ischemia－reperfusion injury，IRI） CPB心脏复跳后，IRI极易造成全身各脏器的结构及功能的损害，尤其是心、脑、肾等重要器官。IRI病理生理过程复杂，主要与氧化应激反应和急性炎症反应相关，大量的氧自由基和炎性因子的产生加重了组织的损伤［11］。Dex能通过抑制TLR4／NF－κB等多个信号通路，从而抑制炎症和细胞凋亡，减少活性氧的产生，减轻IRI［12］。

3 Dex对CPB下手术脏器损伤的保护作用

3.1 Dex对肾脏损伤的保护作用 CPB心脏手术患者术后常出现不同程度的肾损伤，受损程度较轻者为一过性的血肌酐增高，发生急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的风险达30%～45%。然而，受损程度较重者甚至可能出现少尿、无尿等肾衰竭症状。CPB下急性肾损伤的临床研究［13］，发现CPB心脏直视手术患者围术期的尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）及血清肌酐（serum creatinine，SCr）值均明显高于正常范围（BUN3.2～7.1 mmol／L，SCr 53～106μmol／L）。

Tang等分别以大鼠和患者为研究对象探索了Dex对CPB心脏手术后AKI发生率的影响［14］。动物实验建立了大鼠缺血再灌注模型，Dex预处理后，发现细胞损伤减少，缺血后的心肾功能改善，同时心肌和肾细胞的凋亡减少，内质网应激下调。临床数据也表明Dex预处理可减轻患者的氧化应激以及IRI，同时降低AKI的发生率。一项随机对照试验将108例CPB下心脏手术患者分为Dex输注组和生理盐水输注组，也同样表明Dex能显著降低主动脉手术后的AKI发生率，且无明显的不良反应［15］。

不仅如此，Dex能明显降低患者的肾损伤指标水平，对CPB手术后肾功能有明显的保护作用。SCr和BUN是反应肾功能和肾损伤的临床常用指标。有研究记录了实验组和对照组的CPB术后的BUN、胱抑素C及SCr的水平曲线，发现峰值均在T2时刻，即肾功能损伤在回心外科监护室后24 h达到高峰，且Dex能显著降低实验组的指标水平［16］。但是，谢阳等的研究表示在术后48 h，Dex组的SCr和BUN水平才显著低于对照组［17］。这是因为SCr和BUN对肾损伤的反应并不敏感，故于肾损伤后48 h后才能检测出其浓度升高，难以早期发现并诊断急性肾损伤。

因此，张雅静等选择了中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（neutrophil gelatinase－associated apolipoprotein，NGAL）及β2微球蛋白等肾功能损伤的早期指标，得出Dex预充组的各项指标降低明显，说明Dex能有效抑制肾损伤［13］。张从利等以早期标志物NGAL和肾损伤分子－1（kidney injury molecule－1，KIM－1）作为判断急性肾损伤的早期生物学标志物，发现在使用Dex后，NGAL和KIM－1的水平均显著降低，提示了Dex对CPB下冠状动脉旁路移植术患者围手术期肾功能有一定保护作用［18］。这可能与Dex具有的抑制交感神经兴奋，降低血管的外周阻力，增加肾脏血流量的作用有关。

从肾脏损伤的炎性应激机制上来看，DEX能够抑制CPB围术期IL－6、TNF－α、高迁移率族蛋白B1等炎性因子的释放，减少巨噬细胞及中性粒细胞在肾小球内的聚集，以减轻早期和晚期炎症反应。Dex的抗炎作用具有剂量相关性，研究选择了CPB下室间隔缺损修补术的60例患儿，高剂量组手术中持续输注0.6μg／（kg·h）的Dex，可以明显降低患者的炎性因子IL－6及TNF－α的浓度，而低剂量组未能有效抑制炎症反应［19］。但最佳剂量值得更深入的研究，需要结合不同的手术目的及Dex应用时机来讨论。

3.2 Dex对心肌损伤的保护作用 CPB下心脏外科手术会不可避免地造成心肌受损，检测不同时间位点的机体肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CKMB）、肌钙蛋白（troponin，cTn）I、cTnT的水平均明显高于基线［20］。Xu等的实验是通过建立大鼠心脏的缺血再灌注模型表明Dex可以抑制炎症反应，改善心肌的缺血再灌注损伤［21］。Pan等的实验通过实时荧光定量聚合酶链反应表明，Dex可降低JAK2和STAT3 mRNA的表达，降低心肌细胞凋亡率，从而抑制炎症反应和心肌细胞凋亡，减少CPB相关的心肌损伤［22］。

Wang等研究了临床86例CPB主动脉夹层手术患者［23］，得出CKMB、cTnI、C反应蛋白、TNF－α在术后12 h、24 h及48 h均较对照组有明显下降，能说明Dex在减轻心肌损伤方面上有显著作用。同时，Dex与其他麻醉药物也有一定的协同作用。如在七氟烷麻醉处理后的瓣膜置换术中，在CPB前给予Dex能降低术后24 h的cTnI水平，在抑制炎症反应方面有协同作用［24］。

Dex也能通过维持血流动力学的稳定来减轻心肌损伤。但应用Dex的时机及剂量，各研究有所差异。Chen等研究了Dex的两种给药方法［25］，预处理组是麻醉前10 min预先给药1μg／kg Dex，以生理盐水维持；而灌注组是预先给同样剂量，再维持0.5 μg／kg Dex。结果可得Dex灌注和Dex预处理均可减少心肌损伤及炎症氧化应激反应。然而，整个手术期间的Dex灌注比Dex预处理更有效，即在手术中可以静脉持续输注Dex，更能维持血流动力学稳定。Sharma等研究表明，在手术结束前使用Dex能减轻心血管反应，从而使血流动力学稳定［26］。陈硕等的研究提示，术后使用Dex也能在一定程度下降低心率及血压，减少心肌的耗氧，有利于受损心肌的恢复并且稳定血流动力学［27］。

3.3 Dex对脑损伤的保护作用心脏手术预后好坏的重要影响因素之一便是神经系统并发症，神经系统症状可能与炎症反应的过度激活有关，能从轻微的认知功能障碍到严重的脑卒中。动物实验发现Dex的脑保护作用与抑制JAK2／STAT3途径的激活有关，这能减少炎症反应，从而减轻了CPB诱导的脑损伤［28］。同时，脑组织容易受到IRI的影响，Li等的研究观察了Dex对大鼠脑IRI后脑组织中血清S100蛋白水平和细胞间粘附分子（intercellular cell adhesion molecule，ICAM）－1表达的抑制作用［11］，发现Dex能减轻IRI，抑制脑组织NF－κB和ICAM－1的表达，其机制可能与抑制氧化应激和炎症反应有关。

研究表明［29］，CPB手术已确定是能诱发术后认知功能障碍（post operative cognitive dysfunction，POCD）的独立危险因素，且POCD的发生率高达40%～60%。一些实时的监测系统已运用于临床。术中局部脑组织氧饱和度（rScO2）监测及术中神经监测如近红外光谱有助于预防POCD，减轻脑的损伤，减少术后POCD的发生，减少患者的住院时间与花费［30］。这些监测实时地反映了一部分因素比如缺血缺氧带来的脑功能障碍，另一方面炎症损伤也是中枢神经系统损伤的机制之一。

CPB环境的非生理性改变所引起的缺血再灌注损伤及炎症应激反应会对神经功能造成损害，继而增加POCD的发生风险［31］。临床研究纳入了68例CPB下心脏瓣膜置换手术患者，监测其炎性因子指标发现，术后24 h及48 h Dex组的血清cTnI、神经元特异性烯醇化酶、S100B水平及炎性因子TNFα、IL－1β、IL－6、ICAM－1水平及氧化应激介质一氧化氮等的水平均较对照组有显著减低，体现Dex对心肌及神经功能的保护及对炎症反应和氧化应激的抑制［32］。同时CPB术后使用简易精神状态检查（mini－mental state examination，MMSE）量表对认知功能做评价，发现患者认知功能损害，但Dex组评分降低的程度较小，提示Dex能减轻认知功能损害的程度。

术后谵妄（postoperative delirium，POD）也是CPB心脏手术后常见的神经系统并发症之一，是脑功能障碍的一种急性状态。在接受CPB心脏手术患者中，围手术期Dex对POD的发生率的影响尚存争议［33］。研究选取120例心脏瓣膜置换手术患者术中和术后输注Dex，表明Dex组的患者的ICU时间、谵妄发生率及持续时间均明显于对照组，其MMSE评分明显高于对照组［34］。一项随机对照试验也对169名患者进行了POD发生率的研究，得出Dex可降低POD的发生率，减少重症监护病房以及住院时间的结论［35］。但是，另一项随机对照试验研究了约800位经CPB的心脏外科手术患者，发现安慰剂组和Dex组的谵妄发生率并无显著差异，表示从麻醉诱导后输注Dex开始并维持输注24 h，并没有减少POD的发生率［36］。

3.4 Dex对肺脏损伤的保护作用肺的缺血再灌注可能导致急性肺损伤（acute lung injury，ALI），Dex能减轻CPB术后ALI的发生率。CPB下心脏手术的患者氧合指数（oxygenation index，OI）水平明显低于正常值400～500 mmHg，OI水平越低，肺换气功能越差。肺泡－动脉氧分压差（A－aDO2）反映了肺泡和血液交换程度，水平越高，肺泡氧气入血越困难。研究发现对CPB下心脏瓣膜置换手术患者应用Dex后，OI的水平明显高于对照组，并且A－aDO2水平明显低于对照组，这是因为Dex减少了肺内分流，更有利于肺的换气和氧气入血，改善呼吸功能［37］。

Dex的肺保护机制与抑制细胞凋亡和炎症反应有关。动物实验通过检测苏氨酸激酶（Akt）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）－3及caspase－9的表达，发现Dex能在转录水平上通过激活PI3K／Akt信号通路途径，抑制肺组织的凋亡，从而减轻大鼠CPB术后肺IRI［38－39］。实验建立了大鼠CPB缺血再灌注模型，评估Dex组的肺组织病理损伤评分、免疫组化评分和细胞凋亡指数均降低，表明Dex减少肺组织的凋亡。

Dex对炎性因子释放的抑制作用，其机制可能是Dex抑制CPB诱发的高迁移率族蛋白B1释放，降低TNF－α、IL－1β的水平，抑制炎症反应。有实验室研究以大鼠CPB模型探索Dex减轻肺损伤的机制，表明Dex减轻CPB肺损伤也可以通过抑制JAK2／STAT3信号通路，降低TNF－α、IL－6和IL－17的水平，从而减轻炎症反应［40］。有临床研究表明，Dex可改善CPB手术期间的OI，改善机体氧合，同时也能降低血清TNF－α、IL－6以及丙二醛的水平，抑制NF－κB的活化，从而减轻肺部炎症反应［41］。

临床研究了96例心脏瓣膜手术患者，发现CPB术后患者的肺功能结果与炎性因子水平基本一致，再次印证了炎性因子与肺损伤的相关性。同时，Dex的肺功能改善作用也具有剂量相关性，在麻醉诱导开始前15 min静脉泵注右美托咪定0.3μg／（kg·h）、0.5μg／（kg·h）及0.8μg／（kg·h）至手术结束，结果表明在一定范围内高剂量Dex组的抗炎效果更好［42］。