新型靶向药物在HER2阳性乳腺癌脑转移中的作用

陈丽君，尹 伶

(1.武汉科技大学附属天佑医院普外科，湖北 武汉 430060；2.武汉科技大学医院/武汉科技大学附属天佑医院妇科，湖北 武汉 430060)

2020年全球新发乳腺癌226万例，居所有癌症类型的首位[1]。15%～20%的乳腺癌是人类表皮因子受体2(human epidermal factor receptor 2,HER2)阳性乳腺癌[2]，与其他类型乳腺癌相比，该分型患者的生存率较低，复发转移率较高。HER2是致癌基因ErbB2编码的一种跨膜酪氨酸激酶受体，由胞外配体结合结构域、跨膜结构域和胞内蛋白酪氨酸激酶结构域组成，位于乳腺细胞表面，可控制细胞的正常生长，HER2蛋白的高表达在癌细胞的增殖中发挥重要的作用。据报道，30%～50%的转移性乳腺癌患者发生脑转移[3-4]。手术切除、立体定向放射外科和全脑放射治疗是目前乳腺癌脑转移局部治疗的标准方法，但局部治疗策略受患者的身体状态和脑转移肿瘤的数量、大小、位置等影响[5-6]，易发生术后认知功能障碍等并发症，治疗效果有限。《欧洲肿瘤医学学会指南》建议，对于HER2阳性乳腺癌脑转移并伴有稳定颅外疾病患者，可以采用全身治疗[7]。HER2靶向疗法(如单克隆抗体曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼、抗体药物偶联物T-DM1等)的出现，大大提高了HER2阳性乳腺癌脑转移患者的生存率。其中大分子单抗与HER2分子胞外段结合，而小分子酪氨酸激酶抑制剂可穿过血脑屏障阻断HER2分子胞内段的信号转导，抗体药物偶联物在靶向HER2单抗的基础上再偶联细胞毒药物，从而发挥抗肿瘤作用。但耐药性及血脑屏障仍然是HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗难点。因此，寻找更加安全有效的全身治疗药物对HER2阳性乳腺癌脑转移患者至关重要。

1 乳腺癌脑转移的微环境

乳腺癌是脑转移的第二大来源，由于中枢神经系统具有独特的解剖结构[8]、细胞类型、代谢途径和局部免疫环境，发生脑转移的细胞需穿过血脑屏障，并在这种独特的环境中有效生长[9]。肿瘤细胞通过多种机制打破脑微血管内皮细胞间的紧密连接，实现跨内皮迁移。既往研究认为，转移的肿瘤细胞穿过血脑屏障进入脑微循环后，星型胶质细胞会分泌一种抑制转移的因子抑制肿瘤细胞的侵袭转移，从而保护脑组织及微环境[10]。近年来，有研究认为，脑转移过程中，转化表型的星形胶质细胞可促进肿瘤细胞脑转移[11]。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一种蛋白酶家族，乳腺癌细胞可通过分泌MMP-1，从而破坏血脑屏障，增加其通透性。有研究发现，星形胶质细胞可以分泌MMP-2、MMP-9主动诱导肺癌细胞及乳腺癌细胞脑转移并促进脑转移灶形成[12]。脑转移灶形成后，由于血脑屏障的存在，药物往往不能完全发挥其治疗作用，导致乳腺癌脑转移患者的生存率较低。血脑屏障的内皮细胞丰富表达P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白等ATP结合转运蛋白，ATP结合转运蛋白是一类依赖ATP的分子转运体，能将底物逆浓度梯度转运。目前常用的化疗或靶向药物大多是ATP结合转运蛋白家族中某一个或几个蛋白的作用底物，导致中枢神经系统病灶药物常常难以达到有效的治疗浓度。为突破血脑屏障的限制，可采用联合化疗等方式提高药物的治疗效果。对肿瘤细胞与星形胶质细胞、血脑屏障等结构的相互作用及中枢神经系统在肿瘤转移过程中产生的适应性变化进行研究有助于发现新的治疗靶点。

2 新型靶向单克隆抗体相关药物

2.1 马格妥昔单抗(MGAH22)

MGAH22是第二代抗HER2蛋白的单克隆抗体，目前主要用于HER2阳性乳腺癌、胃癌和胃食管交界处癌的治疗。MGAH22是一种新型Fc结构域优化免疫增强的IgG1单克隆抗体，其通过与HER2胞外区域靶向结合阻断HER2的功能，从而发挥抗肿瘤作用，相对于曲妥珠单抗，MGAH22与Fcγ受体ⅢA(CD16A)的亲和性较高，而与Fcγ受体ⅡB(CD32B)的亲和性较低，因而具有比曲妥珠单抗更好的细胞毒性作用[13]。目前MGAH22已在美国获批可与化疗药物联合用于既往接受过两种或两种以上抗HER2方案的成人HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗[14]。在一项Ⅲ期SOPHIA试验中，对既往接受化疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者随机使用MGAH22联合单药化疗和曲妥珠单抗联合单药化疗治疗，2组的无进展生存期分别为5.8个月和4.9个月(HR=0.76,95%CI:0.59～0.98，P=0.03)[15]，表明与曲妥珠单抗联合单药化疗相比，MGAH22联合单药化疗对该类患者的疗效更显著。但这项研究不包括HER2阳性乳腺癌脑转移的患者，因此，MGAH22对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗效果还需进一步研究。目前关于MGAH22的多项研究正在进行中，一项Ⅱ期MARGOT试验拟比较术前12周紫杉醇、MGAH22和帕妥珠单抗联合治疗与紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗的效果；另一项Ⅱ期研究正在评估MGAH22联合化疗在我国HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性[14]。这些研究正积极地探讨MGAH22的治疗价值，但目前还没有结论。Swain等[16]研究发现，与仅使用曲妥珠单抗的患者相比，使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的患者发生脑转移的时间显著延长(15.0个月vs.11.9个月)，且发生脑转移患者的总生存期也有延长趋势(34.4个月vs.26.3个月)。基于MGAH22具有更好的细胞毒性作用[17]，MGAH22联合帕妥珠单抗双靶治疗对HER2阳性乳腺癌脑转移可能有更好的效果。

2.2 DS-8201(T-DXd)

DS-8201是一种靶向HER2抗体药物偶联物。DS-8201由人源化的抗HER2单克隆抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷DXd通过可酶解的肽基连接子偶联而成[18]，其抗体与肿瘤细胞表面抗原特异性结合，进入靶细胞后进一步释放所偶联的细胞毒性药物从而发挥抗肿瘤作用。与T-DM1相比，DS-8201具有更高的抗体药物比[8vs.(3～4)]，其有效载荷的特性可促进其穿透靶细胞或邻近细胞的细胞膜，比T-DM1更有效[19]。一项DESTINY-Breast 01Ⅱ期试验评估了DS-8201的疗效，在既往接受T-DM1治疗的不可切除或HER2阳性转移性乳腺癌患者中，DS-8201的整体反应率为60.9%，中位无进展生存期为16.4个月[20]。有研究在关于中枢神经系统转移乳腺癌患者的亚组分析中发现，有24例患者在治疗前已出现脑转移灶，中位无进展生存期为18.1个月，整体反应率为58.3%[21]。有脑转移的24例HER2阳性转移性乳腺癌患者接受DS-8201治疗后仍有8%的患者发生脑转移，而既往无脑转移的160例患者中有1.3%发生脑转移[20-22]。对于已经接受TDM-1治疗的转移性或不可切除的HER2阳性乳腺癌患者，DS-8201可能是一个不错的选择。这些研究的结果有望进一步阐明DS-8201的颅内活性。虽然DS-8201在脑转移灶中疗效显著，但间质性肺病发生率较高，其在HER2阳性乳腺癌脑转移中的应用仍有待进一步研究。

3 新型靶向酪氨酸激酶抑制剂

3.1 图卡替尼

图卡替尼是一种对HER2激酶结构域具有高度选择性的可逆酪氨酸激酶抑制剂。一项HER2 CLIMB Ⅲ期试验显示，图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合相较于曲妥珠单抗和卡培他滨延长了HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期(7.8个月vs.5.6个月)和总生存期(21.9个月vs.17.4个月)，并提高了整体反应率(40.61%vs.22.83%)[23]。基于该试验结果，欧美多个药品监管局批准图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用治疗成人转移性(包括脑转移)或晚期HER2阳性乳腺癌[23-24]。一项研究发现，与使用安慰剂相比，使用图卡替尼的患者中枢神经系统整体反应率提高了2倍以上(47%vs.20%)，中枢神经系统中位无进展生存期(9.9个月vs.4.2个月)更长[25]。在整体研究人群中，图卡替尼延长了出现新的中枢神经系统病变或死亡结局患者的生存时间[25]。DeBusk等[26]的一项关于图卡替尼对经HER2靶向治疗后HER2阳性转移性乳腺癌疗效的Meta分析显示，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨可延长患者的无进展生存期和总生存期。目前图卡替尼是第一个被证明在HER2阳性乳腺癌患者中抗脑转移活性较高的酪氨酸激酶抑制剂，其可能会成为HER2阳性乳腺癌脑转移患者治疗的重要策略。

3.2 吡咯替尼

吡咯替尼是一种新开发的不可逆的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)及HER2和HER4酪氨酸激酶抑制剂[27]。在我国，吡咯替尼已被批准用于与卡培他滨联合治疗曾接受蒽环类或紫杉烷化疗的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者[28]。在PHENIX Ⅲ期试验中，与单药卡培他滨相比，吡咯替尼和卡培他滨联合使用显著延长了HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期(6.9个月vs.4.2个月)[29]。值得注意的是，在接受放疗和/或脑外科手术治疗并同时接受吡咯替尼和卡培他滨治疗的患者中，有3例(33.3%)患者脑转移灶获得了完全缓解[30]。Li等[31]的研究显示，吡咯替尼联合长春瑞滨在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中有一定的疗效，23例脑转移患者的中位无进展生存期为6.3个月。一项关于吡咯替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的研究显示，吡咯替尼组中位无进展生存期(12.0个月)高于曲妥珠单抗组(10.9个月)和T-DM1组(10.0个月)；在发生脑转移的患者中，吡咯替尼治疗后6个月和12个月的无进展生存率分别为70.0%和60.0%，效果优于曲妥珠单抗治疗[32]，说明吡咯替尼是治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的有效方法。Tian等[33]的研究显示，吡咯替尼治疗可以提高HER2阳性乳腺癌脑转移患者的放疗敏感性。田武国等[34]将吡咯替尼联合全脑放射放疗用于HER2阳性乳腺癌脑转移患者，结果显示，8例患者中有4例部分缓解，有3例稳定，1例为疾病进展，中位无进展生存期为8个月；其中1例患者在治疗3个月后脑转移肿瘤几乎完全消失，无进展生存期长达14个月。小分子酪氨酸激酶抑制剂易透过血脑屏障，其联合化疗或放疗在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中都有较好的疗效。

3.3 阿法替尼

阿法替尼是一种不可逆的泛表皮生长因子受体小分子酪氨酸激酶抑制剂，对EGFR具有很高的亲和力，可与EGFR的Cys773位点及HER2的Cys805位点进行不可逆结合，主要通过抑制EGFR/PI3K/Akt信号通路转导进而发挥抑制癌细胞增殖的作用，目前已被批准用于非小细胞肺癌的治疗。赵颖等[35]通过Annexin-V/PI双染法发现，阿法替尼可抑制乳腺癌细胞增殖，并可促进乳腺癌细胞的caspase-3对PARP的剪切，从而通过caspase途径促进细胞凋亡。一项Ⅱ期LUX-Breast 3试验对阿法替尼在HER2阳性转移性乳腺癌和经治疗的进行性脑转移患者中的效果进行了研究，其中单独使用阿法替尼治疗的有30%的患者获益，使用阿法替尼联合长春瑞滨治疗的有34%的患者获益，接受曲妥珠单抗联合化疗、曲妥珠单抗联合拉帕替尼和化疗、拉帕替尼联合化疗、拉帕替尼单独或化疗的有42%的患者获益，3组无进展生存期分别为11.9周、12.3周、18.4周[36]。目前并没有证据表明阿法替尼在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的显著疗效，但阿法替尼是EGFR、HER2的不可逆双靶点酪氨酸激酶抑制剂，其对HER2阳性乳腺癌脑转移可能有一定的治疗作用，但还有待更多研究加以证实。

4 其他治疗

目前，针对HER2阳性转移性乳腺癌的药物及各种新型治疗方式正在开发中。在一项SYD 985.001研究中，SYD 985治疗T-DM1耐药的HER2阳性晚期乳腺癌的整体反应率为29%，无进展生存期为8.3个月，因此美国食品药品监督管理局已经给予其加速批准资格。多项试验正在研究HER2靶向治疗联合免疫治疗对HER2阳性转移性乳腺癌的效果，有望为HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗提供新的策略。大量病例报告和回顾性队列研究对鞘内曲妥珠单抗、鞘内化疗和全脑放射治疗进行了比较，结果表明，鞘内曲妥珠单抗对部分患者有效[37]。血脑屏障会阻碍药物进入大脑，目前几种不同的治疗策略正在研究中，以期暂时破坏血脑屏障，从而向大脑输送更高浓度的抗HER2药物。微气泡辅助聚焦超声技术正在测试中，该技术通过振荡微气泡产生微米级的机械流体效应以增强药物运输，与曲妥珠单抗联合应用在大鼠脑内表现出抗肿瘤活性，并可显著减小肿瘤平均体积，延长生存期[38]。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和微气泡辅助聚焦超声联合使用可以延缓实验性脑转移的进展[39]。Patil等[40]的研究证实，与磷酸缓冲盐溶液相比，携带EGFR或HER2分子抑制剂的肿瘤靶向纳米偶联物显著延长了HER2阳性乳腺癌脑转移小鼠的生存时间。

5 总结与展望

脑转移是HER2阳性转移性乳腺癌患者死亡的主要原因之一。目前消融(手术)或姑息(放疗)等局部治疗一直是治疗脑转移肿瘤的首选方法，但副作用大，可能会使患者的认知功能进一步恶化[41]。除了抗HER2单克隆抗体，酪氨酸激酶抑制剂和抗体药物偶联物都表现出颅内抗肿瘤活性。由于血脑屏障阻碍了多数细胞毒性药物和大分子靶向药物进入中枢神经系统，给HER2阳性乳腺癌脑转移的临床治疗带来了很大挑战。HER2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其胞外段和胞内段可以与不同的药物结合，从而发挥抗肿瘤作用，大分子单抗具有较高的抗肿瘤活性，酪氨酸激酶抑制剂具有高血脑屏障通透性，两种药物联合使用是否具有更好的疗效还需要更多的研究加以验证。酪氨酸激酶抑制剂联合全脑放射放疗也是一种潜在的疗法。这些治疗可以替代或补充局部治疗策略，从而延长患者发生脑转移的时间，并实现对中枢神经系统疾病的最佳控制。随着研究的深入，更多安全及高效的靶向治疗药物将应用于临床，HER2阳性乳腺癌脑转移患者的预后也会越来越好。