急性胰腺炎发生急性肾损伤的早期预测指标

王 岩， 李明政， 刘玉凤， 王世明

1 山西医科大学 研究生院， 太原 030001； 2 山西医科大学第一医院 普通外科， 太原 030001

1 引言

随着胆石症、高脂血症、饮酒、药物以及临床侵入性操作增多，急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的发病率逐年增多[1]。AP病死率约为5%，重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)病死率未见降低，是危害中国公民健康和生命的严重疾病之一[2]。在SAP中合并急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的占一半之多[3]，显著影响了患者的预后，因此在早期诊断AP合并AKI这一环节显得尤为重要。

AKI是一种临床综合征的统称，主要特征为尿量的减少和血肌酐(Scr)的升高，KDIGO标准是目前认可度最高的诊断标准，定义AKI为：(1)在48 h内Scr升高≥26.5 μmol/L；(2)7 d内Scr升高>1.5倍正常值及以上；(3)尿量>0.5 mL·kg-1·h-1，持续时间>6 h。临床诊断AP合并AKI仍较多采用以上诊断依据，但AP有其独特的血流动力学改变，全身炎症反应及其他系统的功能不全改变，使肾损伤进展迅速。先前根据Scr、尿量和肾小球滤过率诊断和评估AKI的时效性较差，在这些依据改变之前已经发生了肾脏的损伤，显然这些依据已经不能满足临床诊断需求，寻找早期预测指标作为新依据迫在眉睫。

AP是腺泡内胰酶异常激活的结果，释放大量活性酶，引起低血容量、炎症反应、肾毒性物质、血管收缩，都能继发AKI[4]。AP发生AKI过程中的机制较为复杂，尚不完全明确。目前最可能的机制是全身炎症反应、脓毒症、体液分布等，认为p38 MAPK和NF-κB通路是SAP促炎症反应的主要通路，它们诱导炎症因子的释放，启动炎症级联反应，抑制p38 MAPK蛋白活化途径，可以减轻SAP大鼠的AKI[5]。

2 炎症细胞相关指标

临床中常用白细胞评价炎症程度，近年来发现中性粒细胞与淋巴细胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)也是一较准确反应炎症程度的指标，既能体现全身炎症状况，也能体现肾脏局部的炎症状况，提示肾脏功能损伤的发生。邵国建等[6]通过回顾性分析98例AP患者，得出NLR与AP疾病的严重程度及病情进展中肾功能的损伤紧密相关，在NLR为5.75的临界值， 对AP严重程度及病情进展中发生AKI诊断效能较高，敏感度89.5%，特异度为77.2%。张治琴等[7]的研究进一步证实了以上观点，C反应蛋白、红细胞分布宽度14%在AP合并严重AKI中各有一定预测价值，与NLR联合的诊断效能可进一步提高。

另一项研究[8]显示，NLR、PCT和乳酸水平变化与Ranson评分改变相同步，NLR可作为AP合并AKI的早期、敏感度和特异度的独立预测指标，NLR截断值为4.76 时，诊断AKI的敏感度为91.8%，特异度为85.7%，且受试者工作特征曲线(AUC)为0.879，优于降钙素原(PCT)(0.744)、乳酸(0.661)和Ranson评分(0.538)。同时NLR还是监测AKI疾病好转的敏感指标，在AKI治疗后疾病好转观察组患者NLR和PCT水平显著降低，而AKI患者疾病进展观察组NLR和PCT水平比诊断肾损伤当日显著升高。

高密度脂蛋白(HDL)在健康人群中显示出抗炎和抗氧化能力，促进内皮功能和修复，HDL浓度越高，AKI发生越少，结合炎性细胞与HDL的综合炎症反应指标也用来评价AP发生AKI病情严重程度，中性粒细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值(NHR)、单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值(MHR)、淋巴细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值(LHR)通过分子分母的轻微变化就可以敏感地反应炎症程度，对发生AKI的风险预测比单一指标更具说服力[9]。

3 炎症因子相关指标

3.1 IL-33及可溶性生长刺激表达基因2蛋白 (sST2) IL-33是IL-1大家族中新发现的成员，当机体发生创伤以及感染刺激时，导致屏障细胞损伤或坏死，释放IL-33，肾组织中主要在肾小管间质成纤维细胞表达[10]。AP的起初就可以激活IL-33，并且其血清水平与Ranson评分变化呈一致性，证明IL-33参与了胰腺炎症进展过程[11]。IL-33在AP合并肾损伤的发生机制中起到一定的促炎症作用，sST2作为IL-33的可溶性受体能中和IL-33，在AP发生肾损伤的炎症机制中发挥保护作用。AP合并AKI后IL-33的表达明显升高，IL-33及sST2的表达水平在AKI发病初期(1～2 d)增高，随着病情好转逐渐下降，且与Scr相比IL-33的下降更加明显[12]。

另有研究[13]显示，SAP并发AKI患者血清miR-10a水平显著升高，miR-10a升高可增加SAP并发AKI的风险，miR-10a在截断值为2.38(2-ΔCt)预测AKI的敏感度(77.62%)、特异度(87.39%)均较高，而且miR-10a、IL-33联合检测能有更好的预测价值(敏感度90.17%、特异度92.23%)，二者联合检测可为AKI的早期识别提供帮助，然而miR-10a导致肾损伤的具体机制尚不明确。

3.2 IL-18、IL-6和IL-8 IL-18是IL-1家族的成员，SAP患者的血清IL-18浓度显著升高，胰腺组织坏死和其他器官衰竭的发生与血清中IL-18浓度密切相关。在诱导SAP后，观察到肾脏中IL-18基因表达的显著上调，肾内IL-18浓度的升高是导致SAP发生AKI的原因[14]。监测尿IL-18浓度可间接说明AP病情轻重程度，但这项研究并未证实IL-18可以作为SAP合并AKI早期生物标志物[15]。

对IL-6、IL-8和IL-18水平的同步测量表明，三者可作为AP肾衰竭的早期替代标志物。与IL-18和TNFα相比，IL-6和IL-8是疾病早期器官衰竭更好的潜在预测指标[16]。近年有研究者通过对AP并发AKI患者前瞻性随访，对持续性-AKI组和暂时性-AKI组分别研究，有力的证实了IL-6和IL-8对AP并发AKI的早期预测作用，在预测AKI发生的多变量模型中，即使在用多个协变量进行调整后，基线水平的IL-8(临界值105 pg/mL)仍是AP早期预测AKI的有力指标，其敏感度高达87.5%，特异度较低(59.26%)[17]。

3.3 趋化因子受体CX3CR1 趋化因子受体CX3CR1是促炎性趋化因子CX3CL1的受体，在大鼠SAP继发AKI肾脏组中，CX3CR1蛋白表达水平与肾脏病理学评分、Scr及血尿素氮等肾脏损伤严重程度的指标呈正相关，研究者认为在SAP病程中，趋化因子受体CX3CR1可能参与介导AKI的发生，并可以反映SAP并发AKI的严重程度，但其具体机制仍不明确，临床证据仍然不足[18]。

4 肾功能标志物

4.1 血清胱抑素C(Cys C) Cys C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，与Scr相比，Cys C水平不受年龄、性别、感染、饮食、肌肉等的影响，在危重患者中也不受液量、肝功能等的影响[19]，Cys C能在肾脏受到轻微损伤时升高，在Scr升高前24～48 h开始升高，并会随着疾病进展而逐渐上升。与未合并AKI的AP患者相比，合并AKI的AP患者血清中的Cys C水平有明显差异，是AP并发AKI的重要预测因子，Cys C敏感度(88.9%)、特异度(90.4%)都很高，AUC为0.939[20]。另一项经多因素logistic回归分析[21]显示，基线 Cys C在截断值 1.865 mg/L 时，预测 AP 合并AKI的敏感度为88.9%，特异度甚至达到100%，AUC=0.939。而且Cys C是患者入院时较为常规检验项目，在临床工作中易于推广。Cys C是通过肾小球滤过排出体外的，血清Cys C水平依赖于肾小球滤过能力，因此Cys C水平可以评估肾功能损伤，还与AP疾病严重程度以及预后密切相关，是理想的反应AP合并AKI的标志物。

4.2 肾损伤分子-1(KIM-1) KIM-1是一种在近端小管上皮细胞中产生的1型细胞膜蛋白，在AKI、肾小管间质肾病、肾细胞癌和多囊肾等疾病中增加，尿KIM-1可在肾损害24 h内有效诊断AKI[22]。一项对56例AP患者的研究[23]结果得出，Cys C和KIM-1在诊断AKI方面与IL-6、IL-18和中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)有显著相关性，且更敏感，尿KIM-1水平升高与更严重肾损害紧密相关。在包括近3000例患者的11项研究的荟萃分析中，Shao等[24]估算KIM-1在AKI中的诊断敏感度和特异度分别为74%和86%(AUC=0.86)。尿KIM-1的浓度同时可能受到包括糖尿病、高血压和动脉粥样硬化等其他系统疾病的显著影响。但也不能排除KIM-1在AP中的诊断作用。

4.3 中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白(NGAL) Kjeldsen等在中性粒细胞中发现脂质运载蛋白-2，因其与明胶酶B[即基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP-9)]功能密切相关，故将其命名为NGAL。NGAL主要在各种上皮细胞中表达，当肾小管上皮细胞受损时NGAL的表达升高，其水平升高为肾脏损伤提供直接证据[25]。血清NGAL≥210.2 mg/mL为临界值诊断AKI的敏感度和特异度各为81.3%、81.4%(AUC=0.844)，血清NGAL水平变化与炎症反应呈一致性，是预测AKI的可靠指标[26]。

最近的研究分析[27]显示，NGAL水平预测AP并发AKI的AUC为0.799，其最佳截断值为108.48 μg/L时，敏感度为77.08%、特异度为76.92%、准确度为76.96%；NGAL、Cys C水平联合预测AP并发AKI的AUC为0.925，敏感度为83.33%、特异度为90.38%、准确度为88.72%，二者联合预测AP并发AKI的AUC明显高于单独预测价值。

但也有研究[28]提示血/尿NGAL指标不能反映SAP患者是否并发AKI，SAP并发AKI与SAP未并发AKI患者二者血/尿NGAL水平均无统计学差异。血/尿NGAL在入院2 h后随着时间增长，AP合并AKI患者血/尿NGAL出现下降情况，有可能所检测标本血/尿NGAL浓度已处于下降阶段，还有可能的原因是纳入研究的患者有其他系统合并症或属于危重患者。这方面的论证还需较大病例数以及多中心的高质量研究支持。

4.4 血清β-微量蛋白(BTP) BTP属于脂质运载蛋白家族的单体168-氨基酸蛋白，其分子量根据糖基化模式而变化，等于23～29 kD[29]。其低分子量特点允许血液中的BTP可自由通过肾小球滤过，在AP的早期阶段，血清Cys C和肌酐升高的同时血清BTP增加，增加的BTP是AKI并发AP的早期预测因子，然而与血清Cys C或血/尿NGAL相比，其诊断准确性似乎并不是更好[30]。

4.5 血清尿调节素(serum uromodulin,sUMOD) sUMOD主要由肾小管髓袢升支与早期远曲小管的细胞合成，并在人正常尿液中呈高表达。sUMOD是一种管状标志物，可区别与常规使用的肾小球过滤标志物(如Scr或血清Cys C)[31]。此外， sUMOD仅在肾小管中产生，因此其血清浓度反映肾小管功能，不受肌肉、饮食等的影响, 比Scr具有优势[32]。

近年国内研究者[33]通过回顾性分析193例AP，其中包括AKI者31例，发现AKI患者在AP发生早期阶段，sUMOD已有急剧降低趋势，sUMOD预测72 h内发生AKI的AUC为0.766，通过检测不同时间sUMOD，进一步表明了sUMOD在AP患者AKI发生起初具有一定的预测能力。该研究排除了感染、自身免疫性疾病、慢性肾病、肾脏替代治疗的患者，但需大样本高质量研究进一步证实sUMOD的诊断价值，sUMOD分子将可能成为预测AP早期AKI的可靠生物指标。

5 血流动力学相关指标

5.1 有效循环血量 中国胰腺炎诊治指南[34]指出液体复苏应以目标为导向，反复评估血流动力学状态，避免补液过度，引起各系统并发症，其中就包括AKI。当体液进入第三间隙，加之胃肠道功能差，导致腹腔内高压和腹腔间隔室综合征，降低肾灌注量、增加肾流出压，甚至直接压迫肾实质而导致AKI。可以推测，中心静脉压、经尿道膀胱腹压可能是AP并发AKI的早期预测指标，目前尚无证据支持这一理论，需临床研究证实。

5.2 肾血管阻力指数(renal vascular resistance index,RRI) 肾血管收缩是AKI的早期表现，RRI上升是AKI发生的独立危险因素，提示肾内血管收缩或血管顺应性差、疾病严重程度和正性液体平衡[35]。当临界值RRI>0.71时，RRI预测SAP患者7 d发生AKI敏感度和特异度分别为71%、83%，同时SAP并发的AKI起初RRI上升常常提示病情进展至严重AKI，因此RRI可预测SAP并发AKI的病情进展程度[36]。

5.3 血管紧张素-2(Ang-2) Ang-2与血流动力学有很大关系，血清Ang-2浓度能很好地提前预测AP的严重程度[37]。研究[38]发现，Ang-2与尿素、肌酐、尿NGAL、蛋白尿的相关性支持Ang-2与肾损伤的关系，并可预测根据KDIGO定义诊断的AKI和根据改良马歇尔评分系统诊断的肾衰竭。

6 血清PCT

PCT是诊断脓毒症、严重脓毒症和感染性休克等全身炎症反应的一种临床常用生物标志物，也常用来预测AP的早期胰腺坏死感染。周海洋等[39]对SAP合并AKI进行多元线性回归分析得出，PCT与CRP有相似的预测早期AKI的作用，AUC分别为0.933(95%CI：0.865～1.0)、0.898(95%CI：0.816～1.0)，PCT的最佳界值为3.37 μg/L(敏感度为88%，特异度为98%)，但对合并AKI的AP的结局预测不佳，或许需要多时间点测定PCT水平。

在研究305例AP患者后得出，单独使用PCT预测AP相关AKI方面有很好的性能，PCT明显优于CRP和IL-6(P<0.000 1)，但CRP和IL-6两个指标在应激反应中也可显著增加，且受多种感染性和非感染性因子的影响，PCT的临界值为3.30 ng/mL时，敏感度为97.2%，特异度为92.3%， Youden指数为0.87，AUC为0.986，监测PCT可以对AP的疗效进行动态评价[40]，这与上一段研究结果基本相符。但当发生脓毒症时PCT也显著升高，若此时监测尿NGAL指标显著升高便能有力提示发生了AKI。

有另一项研究[41]显示，患者PCT和RRI与AKI严重程度呈正相关，PCT联合RRI预测AP患者发生AKI的价值较高，而且这两种方法都较易实施。

7 其他

单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)是一种炎症趋化因子,在肾脏主要由系膜细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞产生，MCP-1可以激活单核细胞和巨噬细胞，使肾组织浸润少量单核细胞，吞噬机体内有害物质，从而减轻肾组织损伤，MCP-1可作为AKI的生物标志物[42]。AP患者血清MCP-1、TNFα和IL-8水平的动态变化有其规律，对AP的诊断和病情轻重程度评估具有参考意义[43]。尿肝型脂肪酸结合蛋白和N-乙酰-β-D氨基葡萄糖酐酶可以作为检测SAP合并AKI的早期生物标志物，但限于既往无慢性肾病及发病前无全身严重感染、恶液质的患病群体[44]。肝再生增强因子和血清β2微球蛋白(β2-MG)在诊断AKI有意义，而且与Scr三者联合诊断效能更高[45]。

还有其他多种标志物被证实能早期预测AKI，但并没有在AP中有所研究。巢蛋白可作为AKI尿生物标志物[46]。热休克蛋白72已被证实是AKI更为早期敏感的生物标志物，并且相对于KIM-1、NGAL、IL-18可提前3 d预测肾损伤[47]。血浆D-二聚体可作为孕妇发生AKI的预测指标，D-二聚体浓度上升会增加AKI妇女透析甚至死亡的风险[48]。低钙血症、CRP均能预测AKI，但单独预测效能有限[49-50]。可溶性FMS样酪氨酸激酶受体(soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1)作为Flt-1的可溶性形式，与疾病严重程度呈正性关系，而且是器官衰竭的较早预测因子，尤其是肾衰竭。荟萃分析[51]显示sFlt-1在诊断AP早期发生严重程度仅有中等程度的价值，且敏感度较低，不能作为早期AP严重程度的诊断标准，但可作为辅助指标，sFlt-1可能在AP并发AKI的诊断中特异度较差。内皮细胞损伤可导致MMP-9和血管舒张剂激活磷蛋白表达改变，如果在AP的早期采取治疗措施，毛细血管内皮细胞的损伤可能会明显减轻，相关的急性肾衰竭可能不会发生或延迟，因此，MMP-9和血管舒张剂激活磷蛋白水平也可作为评价急性肾衰竭治疗效果的指标[52]。

综上所述，越来越多的AKI标志物被发现，也有越来越多的AKI早期标志物在AP中被研究，排除敏感度和特异度低的，抽选出可以切实应用于临床的AP发生AKI的早期标志物是针对治疗的关键。相比而言，NLR、Cys C、NGAL、RRI与临床常用的PCT仍然是敏感度及特异度较高的预测指标，IL-33、IL-6、IL-8及sST2、sUMOD及Ang-2都将可能成为AP发生AKI的早期预测指标。结合不同标志物的敏感度和特异度，多标志物联合诊断AP早期AKI是一大前景。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：王岩负责拟定写作思路，设计论文提纲及论文撰写；王岩、李明政、刘玉凤负责论文查阅及相关数据对比分析；王世明负责修改论文，指导撰写文章并最后定稿。