灸法改善卵巢储备功能下降机制研究进展

曾 聪 陈益丹

卵巢储备功能，又称为卵巢储备，是指卵巢内卵泡生长、发育成为可受精卵母细胞的能力，包括卵巢内存活卵泡的数量和质量。卵巢储备功能下降是指卵巢内产生卵子的能力减弱，卵泡数量减少、卵母细胞质量下降，导致女性出现过早绝经、生育能力下降等症状[1]。女性卵巢功能减退是一个逐渐发展的过程，卵巢功能减退到一定程度时所发生的疾病状态，称为早发性卵巢功能不全，是由卵巢临床综合征引起的功能缺失，是指女性在40 岁之前出现低雌激素、高促性腺激素特征以及月经稀少甚至闭经的疾病[2]。此病发病率为1%～5%，并且呈现上升趋势[3]，若不及时进行治疗，则会进一步发展为卵巢早衰[4-6]。卵巢早衰目前临床治疗难度较大，对女性身心健康以及家庭和谐都将造成巨大影响，因此早发现、早诊断、早治疗很重要，提倡未病先防，既病防变。根据临床患者不同的症状侧重，将该病归于中医“月经过少”“血枯”“闭经”“不孕”等病证范畴。目前已明确灸法改善卵巢储备功能下降有其独特优势，现将灸法治疗卵巢储备功能下降的机制研究进展综述如下。

1 病因病机

女性卵巢储备功能受多种因素影响，包括年龄、自身免疫因素、遗传因素、放化疗、卵巢手术史、初潮年龄、不良的生活习惯（如吸烟喝酒）以及环境因素等[7]，其中起关键的是下丘脑-垂体-卵巢轴（HPOA）[8]，现代研究认为，中医的肾-天癸-冲任-胞宫轴功能与之相似。中医认为，卵巢储备功能下降多责之于脏腑功能失常-气血失调-冲任功能受损，《素问·上古天真论》论述：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”卵巢储备功能下降主责肾精亏虚，肝失疏泄，同时与脾胃心肺功能相关。肾气虚衰，肝气不畅，五脏六腑疏泄失司而致经脉气血失调。冲任主胞宫，胞宫通过冲任二脉与全身经脉气血相通，当脏腑功能失常，气血失调损伤冲任二脉时，便会引发胞宫经产乳等疾病。现代研究表明，艾灸温经散寒、行气活血[9]，可通过调节内分泌激素水平[10]，改善卵巢与子宫微环境、促进卵泡成熟[11]，抗氧化、调节自由基代谢、抑制细胞凋亡[12]，以此调节卵巢储备功能[13-14]。

2 灸法改善卵巢储备功能下降的作用机制

2.1 调节内分泌激素水平 李佳盈[15]在促排基础治疗上采用温肾促孕灸法（“关元”及双侧“子宫”“肾俞”“三阴交”）治疗肾阳虚型卵巢储备功能下降的不孕症患者，结果显示，温肾促孕灸法组血清促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）水平降低、抗缪勒氏管激素（AMH）水平升高（P＜0.01），与芬吗通组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；温肾促孕灸法组的中医证候疗效、受孕率、用药安全性均高于芬吗通组。说明温肾促孕灸法可起到替代雌激素的治疗作用，不仅可以调节生殖激素水平，提高受孕率，且无明显不良反应。邓丽兴[16]采用“扶阳督脉隔药灸”联合穴位埋线（“中脘”“气海”“关元”“肝俞”“肾俞”“足三里”“三阴交”“天枢”等穴位）法治疗卵巢储备功能下降，降低FSH、LH、雌二醇（E2）水平，总有效率高于人工周期组，说明督脉隔药铺灸联合穴位埋线改善卵巢储备功能下降，显著改善患者的血清性激素水平。

Jin 等[17]探讨艾灸（双侧“肾俞”“关元”）基于调节雄激素水平对卵巢储备功能减退大鼠的影响，选用32 只SD 大鼠随机分为四组：空白组（给予生理盐水）、模型组（雷公藤多甙灌胃建立大鼠模型）、艾灸组1（艾灸治疗4 周后建立大鼠模型，此为病前干预组）和艾灸2 组（大鼠用雷公藤多甙+艾灸治疗2 周，再艾灸2 周，此为疾病早期干预组），结果提示在疾病发作前和疾病早期进行艾灸干预可改善卵巢功能，其保护作用与雄激素受体介导的雄激素平衡有关，并且可以推测要达到同样的卵巢保护效果，发病前进行艾灸治疗所需的疗程更长。

2.2 改善卵巢与子宫微环境、促进卵泡成熟 周莉等[18]采用针灸序贯治疗，在月经周期不同阶段依次采取辨证治疗，观察组在针灸结束后予体外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期治疗，对照组不予针灸疗法直接进入IVF-ET 周期治疗。结果显示，观察组序贯针灸治疗后，人绒毛膜促性腺激素（HCG）、E2 值、窦卵泡数（AFC）、获卵数、受精数、优质胚胎数均较针灸治疗前增加（均P＜0.05）；较对照组亦显著增加（均P＜0.05），胚胎种植率、临床妊娠率明显提高（均P＜0.01），其中观察组临床妊娠率为50%（15/30），对照组临床妊娠率为6.06%（2/33），周期取消率低于对照组（P＜0.01）。提示针灸序贯疗法能通过调节改善卵巢储备功能及胚胎质量进而提高IVF-ET 的临床妊娠率。

范泽玲等[19]在对照组（常规激素治疗）基础上采用八髎穴隔姜灸配合育肾调冲汤法治疗卵巢储备功能下降的月经过少症状。结果显示，两组治疗后的中医症状积分均较前显著降低（P＜0.05），月经出血量积分、血染面积积分、血块评分均较前显著升高（P＜0.05），经阴道超声检查指标（卵巢体积、窦卵泡个数、卵巢间质动脉收缩期峰值流速、血管阻力）均较前显著改善，FSH、FSH/LH 降低，E2 升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。并且观察组治疗后各项指标改善均优于对照组治疗后（P＜0.05）。

姜朵生等[20]在对照组（补肾活血方）的基础上联合八髎穴隔姜灸治疗卵巢储备功能低下患者。结果显示，两组治疗后E2、AFC、血流收缩期峰值流速均明显提高（P＜0.05），FSH、FSH/LH、阻力指数（RI）均明显降低（P＜0.05），并且治疗组FSH、FSH/LH、E2 明显低于对照组，AFC 明显高于对照组（P＜0.05）。说明艾灸合并中药在改善卵巢储备功能低下方面优于单纯服用中药，两者可发挥协同作用，不仅能调节血清性激素水平，还能改善卵巢储备功能、血流动力学，增加月经量，改善临床症状。

2.3 抗氧化、调节自由基代谢、抑制细胞凋亡 汪倩等[9，21]探讨艾灸（双侧“肾俞”或“关元”“中脘”）对卵巢储备功能下降大鼠卵巢的保护作用是否与核因子E2 相关因子（Nrf2）/血红素加氧酶1（HO-1）信号通路介导的炎性调节相关，选用8 周龄SD 雌性大鼠注射环磷酰胺造模，并分多个对照组进行治疗。结果显示，艾灸组和激素组大鼠治疗后与模型组对比，动情周期紊乱率降低，卵巢内成熟卵泡有增多的趋势、闭锁卵泡减少、黄体体积增大，卵巢周围变异颗粒减少，颗粒细胞层次明显变多，血清FSH、LH、丙二醛（MDA）含量减少，E2、AMH、超氧化物歧化酶（SOD）含量增多，卵巢组织Nrf2、HO-1 蛋白和mRNA 表达升高，与模型组比较差异有统计学意义（P＜0.01），艾灸组与激素组比较差异无统计学意义（P＞0.05），说明艾灸能够通过介导Nrf2/HO-1 信号通路提高卵巢储备功能下降大鼠卵巢抗氧化应急能力、调节血清性激素水平、恢复卵巢功能，起到替代雌激素的治疗作用。

Yang 等[22]探讨艾灸（双侧“足三里”）对自然衰老卵巢中的细胞凋亡和抗氧化防御的影响，选用3、10月龄的SD 雌性大鼠，随机分为3 月龄的年轻对照组、10 月龄的衰老对照组和艾灸组进行治疗，结果提示艾灸对于自然衰老的卵巢具有很强的保护作用，可抑制卵巢细胞凋亡，缓解卵巢纤维化，显著增加E2 浓度，降低衰老标志物mRNA 表达，上调抗氧化应激相关基因HO-1 和NQO-1 的mRNA 和蛋白表达水平，增加卵巢功能激素分泌，并且艾灸是一个渐进的治疗过程，6 个月的治疗较2 个月的治疗可显著改善卵巢功能。

3 结语

结合生殖衰老的变化规律，女性的平均生育能力在25 岁达到高峰后开始下降，35 岁后迅速下降[23]，从卵巢储备功能下降到卵巢早衰的过渡是一个渐进的动态演化过程。如果不能及时治疗卵巢储备功能下降并阻止其进展，就会发展为卵巢早衰。目前临床上，激素替代疗法（HRT）仍是治疗卵巢早衰的常用方法[24]，但激素治疗潜在的致癌、影响肝肾功能、增加血栓可能等风险使得其无法长期应用[25]，一旦停药，病情反复易加重患者心理负担，从而形成恶性循环。而灸法改善卵巢储备功能下降的疗效明确，近年来对此方面的临床及实验室研究逐渐丰富且深入。多项临床研究表明，灸法可通过调节血清性激素水平，调节卵巢局部微环境及血流动力学，平衡雄激素，提高卵巢抗氧化应急能力等机制改善卵巢储备功能下降，从而改善患者的临床症状，增加月经量，提高妊娠率，且无明显不良反应，可起到替代雌激素治疗的作用。本文简要介绍了灸法改善卵巢储备功能下降的作用机制，灸法干预卵巢储备功能下降的发生发展已成为新的研究方向，传统中医手段结合HRT 又是一次突破，但这些治疗方案仍缺乏高质量的临床试验及更深入的机制研究。