免疫治疗新时代下肝胆恶性肿瘤治疗的机遇和挑战

黄晓勇， 施国明， 周 俭

复旦大学附属中山医院 肝肿瘤外科， 上海 200032

肝胆恶性肿瘤主要包括肝细胞癌(HCC)及胆道恶性肿瘤(BTC)。肝胆恶性肿瘤发病隐匿，大多数初诊患者即处于晚期。晚期HCC一线治疗方案是索拉非尼、仑伐替尼或多纳非尼，二线治疗是瑞格非尼、卡博替尼或雷莫芦单抗。最近的临床研究显示，免疫检查点抑制剂 (immune checkpoint inhibitors, ICI) 已被证实为多种实体瘤的有效治疗方法。ICI治疗也彻底改变了晚期HCC的治疗模式。贝伐珠单抗联合阿替丽珠单抗(A+T)方案被证明可显著提高HCC的总体生存率，并获得FDA的批准[1-2]。此外，帕博丽珠单抗、纳武单抗加伊匹木单抗联合用药也已获得 FDA 加速批准用于HCC的二线治疗。BTC是起源于胆管上皮的恶性肿瘤。根据部位不同 BTC分为肝内胆管癌 (ICC)、肝外胆管癌 (ECC) 和胆囊癌 (GBC)。不可切除或转移性BTC的治疗选择非常有限，5年生存率仅为10%～20%。ABC-02试验[3]显示吉西他滨联合顺铂方案(GC方案)治疗晚期BTC的客观缓解率 (ORR)为26.1%，而单独使用吉西他滨ORR为15%。GC组的中位无进展生存期(mPFS)和中位总生存期(mOS)分别为8.0和11.7个月。目前晚期BTC的一线治疗除了GC方案外，吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX方案)因总体生存时间获益与GC方案相近、肝损伤等不良反应较少，成为晚期BTC治疗的常用一线治疗方案[4]。但这些方案治疗晚期BTC的mOS<1年[5]。ICI单药治疗晚期BTC研究报道较少，具有错配修复缺陷或微卫星不稳定的晚期BTC显示对ICI治疗较高的ORR，这为设计新的联合方案治疗晚期BTC铺平道路。

1 HCC与ICI治疗

多个国家癌症管理机构如美国国立综合癌症网络等对不同阶段HCC治疗做出详细的建议。中国肝癌临床分期方案(CNLC)是基于我国国情由国家卫健委制订的我国肝癌治疗的规范性文件。手术切除是HCC最佳的治疗模式，但超过70%的HCC患者首次诊断时无法手术切除，只有接受靶向、免疫及联合治疗等系统治疗或介入治疗。根据国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南2022版》建议，肝癌系统治疗的适应证主要为：(1)CNLC Ⅲa、Ⅲb 期HCC患者；(2)不适合手术切除或经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗的 CNLC Ⅱb 期HCC患者；(3)TACE治疗抵抗或TACE治疗失败的HCC患者。ICI在中晚期HCC的治疗中发挥重要作用，可以控制疾病的进展，延长患者的生存时间。

以ICI为基础的晚期HCC一线治疗治疗包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(A+T)、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物(达攸同)等。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗被批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除HCC患者[2]。IMbrave150全球多中心、Ⅲ期研究结果显示，相对于索拉非尼对照组，A+T方案对晚期HCC的死亡风险降低34%，疾病进展风险降低35%，mPFS和mOS均明显延长。在我国亚组人群分析中，A+T的疗效更明显，相对于索拉非尼组，疾病进展风险降低40%，死亡风险降低 47%。信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物(达攸同)在我国已被批准用于晚期HCC的一线治疗[6]。ORIENT32研究结果显示，与索拉非尼对照，信迪利单抗联合达攸同方案治疗晚期HCC死亡风险下降43%，疾病进展风险下降44%。且信迪利单抗联合达攸同联合方案安全性较好。新近在2022年胃肠道肿瘤研讨会(2022 ASCO-GI)上报道的一项开放、多中心、Ⅲ期HIMALAYA研究[7]显示，相比索拉非尼治疗，晚期HCC采取STRIDE方案[T300+D，即患者首先接受一次Tremelimumab(300 mg)和度伐利尤单抗(1500 mg)的联合给药，然后每隔4周仅接受度伐利尤单抗(1500 mg)单药治疗]的OS显著延长(16.4个月 vs 13.8个月)。ORR也显著提高(20.1% vs 5.1%)，而且安全性好，可望成为下一个晚期HCC的一线治疗方案。

目前，卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗单药也在我国被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期HCC患者的二线治疗。一个晚期HCC的Ⅱ期临床研究[8]显示：卡瑞利珠单抗的ORR为14.7%，6个月生存率为74.4%，12个月生存率为 55.9%，体现对晚期HCC良好的疗效，其常见不良反应是反应性毛细血管增生症等。卡瑞利珠单抗和靶向药物联合应用可降低反应性毛细血管增生症的发生率。一项全球、多中心Ⅱ期临床研究(RATIONALE 208)显示，替雷利珠单抗二线及以上治疗不可切除HCC患者的ORR达到13.3%。此外，美国食品药品监督管理局也批准帕博利珠单抗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的HCC患者。目前尚有多个关于ICI[程序性死亡受体1(programmed death receptor-1, PD-1)抗体、程序性死亡受体配体1(programmed death receptor-ligand 1, PD-L1)抗体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抗体]与靶向药物及其他的联合方案用于晚期HCC的二线治疗的研究在探索中。

迄今为止，尚无ICI在HCC围手术期使用降低术后复发、延长生存时间的临床研究报道。在肿瘤早期阶段应用ICI治疗，因肿瘤负荷较低且T淋巴细胞耗竭可能是可逆的，会增加治疗的反应。现有阶段有多项HCC切除或射频后ICI的辅助治疗临床研究正在进行中，如KEYNOTE937等，我们期待后续的研究结果的公布。与术后辅助治疗相反，理论上ICI的新辅助给药能够在肿瘤仍在原位且功能性淋巴管保持完整时有效地启动抗肿瘤 CD8+T淋巴细胞，从而增强微转移癌细胞的杀伤进而防止疾病复发。此外，新辅助策略提供了一个独特的机会来测试体内肿瘤的敏感性，并可通过肿瘤降期来增加肿瘤可切除性。多个HCC新辅助临床研究，如PD-1单抗联合阿帕替尼，PD-1单抗联合仑伐替尼在全国多个中心开展。HCC肝移植术后肿瘤复发和转移是否可采取ICI治疗，因有增加肝移植排异风险而存在争议，需要进一步研究。

ICI治疗与局部治疗的协同增效作用更明确。局部治疗可破坏肿瘤细胞导致抗原呈递增强，因此对HCC采取局部治疗(包括肿瘤消融、TACE 或经动脉放射栓塞)联合ICI治疗具有吸引力。使用ICI可增强局部治疗诱导的后续“异位”免疫学效应。ICI与TACE的组合已进入Ⅲ期临床试验。此外，有证据[5]表明，抗血管生成药物可以显著提高局部治疗和ICI组合的疗效，如肝动脉灌注化疗联合仑伐替尼和PD-1单抗。

2 BTC与ICI治疗

全球每年约有210 000人被诊断BTC，这些患者大多初诊已是晚期，失去手术根治机会，全身化疗仍是晚期BTC的一线治疗。新近在晚期BTC的靶向治疗研究[9]有一定突破，靶向异柠檬酸脱氢酶1 (isocitrate dehydrogenase 1, IDH1) 和成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)基因治疗在胆管癌领域取得成功。ClarIDHy研究显示，与安慰剂相比，ivosidenib 显着改善mPFS。FIGHT-202研究[10]显示在具有FGFR2 融合或重排胆管癌患者Pemigatinib二线治疗的ORR为35.5%。遗憾的是，BTC患者中IDH1突变和FGFR2重排的比例都较低。ICI治疗的到来改变了晚期 BTC治疗的格局，以ICI单药或ICI为基础的联合治疗方案给晚期BTC患者带来希望。

多项小样本研究的结果显示ICI单药治疗在特定的晚期BTC人群中获益。KEYNOTE-028研究[11]显示帕博利珠单抗对PD-L1阳性(PD-L1≥1%)的BTC患者的ORR为 13%。ICI与其他疗法(包括化学疗法、不同ICI、靶向疗法和局部治疗)相结合的联合治疗，都可以提高ORR和改善患者预后。

研究[12]表明化疗(包括吉西他滨和 5-FU)可以上调胆管癌中PD-L1表达并改变免疫细胞浸润。纳武利尤单抗联合GC方案的一线治疗晚期BTC患者ORR为37%[13]，较ABC-02研究中报道的GC方案26%的ORR有明显提升，mOS达 15.4 个月，显著高于GC方案。2022 ASCO-GI上公布的Ⅲ期临床TOPAZ-1研究数据显示，与单独化疗GC相比，PD-L1 单抗联合GC化疗一线治疗晚期BTC患者死亡风险降低了20%，mOS也明显延长(12.8 个月 vs 11.5 个月)。临床前数据[14]提示靶向血管内皮细胞生长因子分子可调节树突状细胞检查点表达。多靶点酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼与PD-1 单抗(帕博利珠单抗或纳武利尤单抗)联合用于14例ICC 患者，该联合方案ORR为21%，疾病控制率(DCR)为93%。本中心采取GEMOX化疗联合仑伐替尼和PD-1单抗方案一线治疗晚期ICC的ORR为80%，DCR为93%，mPFS和mOS分别为 10.2 和 22.5个月，联合治疗方案取得令人鼓舞的结果。而针对BTC的术后辅助治疗或新辅助治疗尚无报道。

3 展望与挑战

免疫治疗开启了肝胆肿瘤治疗的新时代，以ICI为基础的联合治疗已使晚期肝胆肿瘤获得生存获益。ICI治疗窗口有前移倾向，ICI为基础的联合治疗方案将在肝胆肿瘤术后辅助治疗、新辅助治疗等领域发挥作用，目前缺乏循证证据。另外，ICI治疗肝胆肿瘤也存在挑战，一方面ICI单药或联合治疗仅适用一部分肝胆肿瘤患者，如何筛选敏感人群是将来重要课题；另一方面，ICI存在不同程度的不良反应，况且肝胆恶性肿瘤通常伴随着基础疾病，如慢性肝病、肝硬化，在不良反应识别、处理存在困难。肝胆恶性肿瘤中如何合理、有效使用ICI是临床医生将来必须面对的重大课题。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：周俭对文章思路和设计有关键贡献，并对文稿进行最后审定；黄晓勇、施国明参与了研究数据的获取、分析解释，参与起草文章。