重症肌无力合并Guillain-Barré综合征1例

陈竹林，黄光，赵涵，张玮艺

重症肌无力(MG)是累及神经肌肉接头突触后膜的乙酰胆碱受体的获得性自身免疫疾病，其临床特征表现为局部或全身特定骨骼肌的病态易疲劳和波动性肌肉无力[1]。Guillain-Barré综合征(GBS)是免疫介导的脱髓鞘性多发性周围神经病。部分MG患者可合并其他自身免疫性疾病，如甲状腺功能亢进、桥本氏甲状腺炎、系统性红斑狼疮等。但MG合并GBS罕见，目前报道年发病率约为二十亿分之一，现报道我科收治的1例如下。

1 病例男，66岁，主因“四肢无力3个月，加重3 d”于2021年1月12日入院。2020年10月，患者无明显诱因出现四肢无力，以四肢近端无力为主，表现为游泳时双上臂划水无力，蹲下站起无力，长时间走路时双下肢上抬无力，晨轻暮重，休息后四肢无力减轻，活动后加重，肢体远端力量尚可。1月9日，患者上述症状明显加重，平地仅行走数步即感无力，一次仅能完成2～3个蹲起动作。无复视及眼睑下垂，无胸闷、憋气及呼吸困难，无咀嚼及咳嗽无力，无言语不清及吞咽障碍，无肌肉按压痛，无肢体麻木及肉跳感，无二便障碍，发病前无发热、咳嗽、流涕，无腹泻及疫苗接种史，为求进一步诊治收入院。既往史：有类风湿性关节病史，长期口服艾拉莫德和来氟米特治疗，病情稳定。否认糖尿病、甲状腺功能亢进、系统性红斑狼疮及肿瘤病史。否认家族遗传史。入院查体：体温36.5 ℃，血压140/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神经系统查体：神志清楚，言语流利，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，光反射灵敏，眼动充分，无眼震。眼肌疲劳试验(+)，双侧额纹及鼻唇沟对称存在，伸舌居中，双侧咽反射灵敏。四肢近端肌力Ⅲ级，远端肌力Ⅴ级，双侧肱二头肌、肱三头肌及桡骨膜反射未引出，双侧膝腱反射及踝反射未引出。四肢肌张力均减低，双侧肢体针刺觉、音叉振动觉、关节位置觉正常对称，双侧Babinski征阴性。四肢关节未见畸形。颈软，无抵抗，Kernig征阴性。实验室检查：血尿便常规未见异常，血沉、C反应蛋白、血电解质、血糖、肝肾功能、血脂、甲状腺功能、肿瘤标志物全套均正常。类风湿因子IgM 53.9 IU/ml(正常<20 IU/ml)，血IgG 47.7 g/L(正常<17.4 g/L)。自身抗体全套：抗中性粒细胞胞浆抗体(+)。胸部CT未见胸腺增生、胸腺瘤及占位性病变。头MRI未见异常。新斯的明实验(+)。MG相关抗体检查：血清乙酰胆碱受体抗体(+)，乙酰胆碱酯酶抗体(+)，连接素抗体(+)，兰尼碱受体钙释放通道抗体(-)，骨骼肌受体酪氨酸激酶抗体(-)。腰穿CSF检查：无色澄清CSF，压力180 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)。CSF常规：红细胞数0×106/L，白细胞数1×106/L，单核细胞百分比100%。CSF生化：糖3.5 mmol/L，氯化物127 mmol/L，蛋白0.89 g/L。CSF抗酸染色、墨汁染色均为阴性。血、CSF神经节苷脂抗体均阴性。CSF细胞学：未见肿瘤细胞。CSF IgG指数、IgG鞘内合成率、血清及CSF髓鞘碱性蛋白均阴性。血清及CSF水通道蛋白4抗体、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体均阴性。血清及CSF Hu、Ri、Yo抗体阴性。CSF病毒学全套IgG+IgM抗体阴性。神经电生理检查：(1)神经传导速度：双侧胫神经运动传导潜伏期延长、传导速度减慢；双侧胫神经H反射潜伏期延长、波幅减低；双侧正中神经、尺神经、胫神经F波潜伏期延长。(2)重复神经电刺激：双侧尺神经低频刺激波幅减低20%，双侧面神经低频刺激波幅减低20%，双侧副神经低频刺激波幅减低30%；双侧尺神经高频刺激波幅减低40%，双侧面神经高频刺激波幅减低40%，双侧副神经高频刺激波幅减低35%。诊断：MG；GBS。入院后给予溴吡斯的明60 mg每日3次口服，患者肢体无力好转，四肢近端肌力逐渐恢复至Ⅳ级。CSF及神经电生理结果回报后，于入院第7 d给予丙种球蛋白静脉滴注[0.4 g/(kg·d)，连用5 d]，患者四肢近端肌力恢复至Ⅴ-级。患者停用丙种球蛋白1周时，再次出现肢体无力，四肢近端肌力下降至Ⅳ级。于住院第21 d给予醋酸泼尼松60 mg/d口服治疗，患者四肢无力进一步加重，近端肌力下降至Ⅲ级，无法站立步行，考虑与糖皮质激素使用有关，将糖皮质激素减量至10 mg/d，并缓慢加量，患者四肢近端肌力逐渐恢复至Ⅴ-级，一次可完成20个蹲起动作，于住院后第50 d好转出院。出院1个月随访，患者病情稳定，四肢近端肌力恢复至Ⅴ级，日常生活能自理。

2 讨论MG和GBS均是常见的自身抗体介导的神经免疫性疾病，二者共同的发病机制尚未明确。Krampfl等[2]通过分子模拟的方式，发现乙酰胆碱受体与周围神经的某些分子结构彼此相同或相似，机体产生的IgG抗体对它们均有致病性。相关研究[3]也表明，GBS患者的IgG抗体具有显著可逆性阻断乙酰胆碱受体通道的作用，从而产生MG的临床症状。这些发现恰好可以解释通过血浆置换，可以使上述两种疾病的肢体无力迅速得到恢复。目前较为认同的发病机制是在某些病理性因素(如感染、手术、外伤等)刺激下，机体会产生一种交叉性抗体，这种抗体既可以作用于神经肌肉接头的乙酰胆碱受体，又能作用于周围神经的鞘磷脂蛋白，从而引起一系列的自身免疫反应，最终导致患者同时发生MG和GBS。上述结论已经通过动物模型[4-5]得到证实。本例患者同时出现3个部位的自身免疫性疾病，包括神经-肌肉接头(MG)、周围神经(GBS)和关节(类风湿性关节炎)，临床罕见，这种多器官受累的自身免疫性疾病可能有共同的遗传免疫基础，由于遗传上的某些缺陷和易感性以及免疫平衡的破坏，发生了自身免疫性疾病之间的重叠现象[6]，但结论需要更多的实验数据证实。

Cao等[7]检索了近36年发表的21篇报道，共有25例MG合并GBS患者，其中56%(14/25)的患者发病时年龄小于45岁，男性占绝大多数(男性19例，女性6例)，华裔居多(14/25)，60%(15/25)患者发病前有明确感染因素，以呼吸道感染为主(13/15)，其次是消化道感染(2/15)，少见诱因为外伤或手术(3/25)，尚有28%患者(7/25)无明显诱发因素。其他研究者[8-10]结论与此基本一致。临床表现以迟缓性四肢瘫痪和眼外肌麻痹为主，如四肢无力、上睑下垂、视物成双等，部分患者有呼吸或吞咽困难、构音障碍、饮水呛咳、面神经麻痹和共济失调。MG症状可在GBS症状之前出现[7,11]、之后出现[9,12]或同时急性发病[4,13]，间隔时间最长可达十至二十余年[7,14]。因此，在临床诊疗中，当MG患者出现肢体远端渐进性无力，伴有四肢腱反射减弱或消失时，应积极完善检查明确是否合并GBS可能；GBS患者出现上睑下垂、四肢肌肉易疲劳、晨轻暮重等特点时，也应警惕MG的存在。本例患者以四肢近端肌肉无力、晨轻暮重、易疲劳等MG症状为首发表现，查体发现四肢肌张力减低、腱反射消失等体征，进而通过CSF和神经电生理检查确诊GBS。

Yuan等[8]对15例MG合并GBS患者的研究发现，所有患者新斯的明试验均为阳性，93.3%(14/15)患者乙酰胆碱受体抗体检测为阳性，86.7%(13/15)患者CSF检查会出现蛋白-细胞分离现象。40%(6/15)患者神经节苷脂抗体(抗GM1、抗GQ1b)阳性。73.3%(11/15)胸部CT正常，26.7%(4/15)患者会合并胸腺瘤或胸腺增生。神经电生理检查中，86.7%(13/15)患者有EMG异常表现，包括远端运动神经传导速度减慢、潜伏期延长、H反射或F波延迟或消失等。73.3%(11/15)患者尺神经、副神经及面神经低频重复电刺激波幅递减超过10%。另一项研究[9]同样显示，所有13例MG合并GBS患者乙酰胆碱抗体检测和神经电生理检查均为阳性，84.6%(11/13)患者CSF检查有蛋白-细胞分离。因此，新斯的明试验、乙酰胆碱抗体测定、CSF结果分析以及神经电生理检查，对于及时准确诊断MG合并GBS具有重要指导意义。本例患者上述各项检查结果，均符合经典MG和GBS的实验室特点。

Cao等[7]对25例MG合并GBS患者研究发现，超过60%的患者使用三种及以上药物联合治疗，使用频率最高的三种药物依次是胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和丙种球蛋白。其他研究者[8-10,15]的结论与此一致。其中糖皮质激素是MG的一线药物，但由于大剂量糖皮质激素可抑制突触前乙酰胆碱的释放，因此在免疫抑制作用尚未发生效果的早期阶段，有37%～75%的患者在使用大剂量糖皮质激素过程中会出现一过性加重甚至肌无力危象症状[16-17]。本例患者在住院第21 d开始加用醋酸泼尼松60 mg/d口服后，即出现肢体无力一过性加重，考虑与上述因素有关，因此使用糖皮质激素时需密切观察肌力变化。丙种球蛋白能抑制补体激活、抑制致病性自身抗体生成并促进髓鞘再生，在治疗MG合并GBS的有效性和安全性上已得到充分肯定，国内外均作为首选治疗措施[18-19]。因此对于MG伴有GBS，一经确诊，可立即使用丙种球蛋白。文献[20]报道表明，对于MG联合GBS患者，血浆置换的治疗效果与丙种球蛋白并差异无统计学意义。绝大部分患者经多种药物联合治疗后，预后较好，合并呼吸肌麻痹患者预后差，死亡率高。本例患者不伴有呼吸肌无力，联合使用溴吡斯的明、丙种球蛋白和醋酸泼尼松治疗后，四肢骨骼肌无力症状明显改善，出院随访病情稳定。

综上，当MG或GBS患者的临床表现和体征不能用一种疾病去解释时，需要考虑有二者重合的可能，应尽快完善包括新斯的明试验、MG抗体检测、CSF和神经电生理等检查，尽早使用多种药物联合治疗。早期识别、早期用药对疾病预后至关重要。