航空药理研究的回顾与展望

2022-11-24袁海龙

空军航空医学 2022年1期

詹皓，袁海龙

由于飞行职业的特殊性和飞行安全的重要性，长期以来，航空医学界一般主张飞行人员在飞行前和飞行中应当慎用药物或“禁用”药物，在疾病防治中亦特别关注用药的安全性。然而，近年来飞行人员常见病呈高发态势，加之部分机种飞行人员的飞行年限延长，该群体矫治疾病的用药需求日益凸显[1]。因此，提升军事飞行人员战训效能的合理用药需求更加迫切。同时，药物新机制、新结构、新剂型等的创新发展使飞行人员合理用药的安全性显著提升[2]。笔者对近十余年来国内外航空药理研究进行回顾综述，并对未来的创新发展进行展望。

1 飞行人员健康维护与作业效能提升的药物研究

1.1 飞行人员健康维护的药物研究由于航空环境中低压缺氧、加速度、噪声、振动、电磁辐射等因素的不良影响，飞行人员长期处于较高应激状态，其营养代谢特征和特殊营养素需求有别于普通人群。但是近年来的研究表明，飞行人员仍存在补充维生素和某些矿物质的必要，合理补充维生素有益于飞行人员的健康水平，例如补充花色素、叶黄素、维生素A和维生素E可改善飞行员佩戴夜视镜时的视功能；补充叶酸、维生素B6和维生素B12可有效降低军事飞行人员血清同型半胱氨酸及三酰甘油水平。由于市场销售的维生素矿物质补充剂的配方、剂型、有效期等存在相对不足，空军特色医学中心（原空军航空医学研究所）研制了含11种维生素和3种矿物质的“空勤多维元素片”，具有抗氧化、改善脂代谢和增强暗适应能力等功效，可以满足飞行人员夜航、高原飞行和长航时等条件下的特殊营养素需求[3]。

空军特色医学中心（原空军航空医学研究所）研发的“天芪航力片”具有补气养血、健脾益肾、活血理气祛湿等功效，可明显提高机体的抗疲劳和耐缺氧能力，对高+Gz应激所致心、脑、肾损伤均有明显保护作用[4-6]。银杏叶提取物及其复方制剂“银杏健脑片”，具有增强机体缺血缺氧耐力、提高缺氧和+Gz应激条件下的认知功能、改善高+Gz应激所致的前庭功能障碍等功效，且复方制剂效果更优，提示中药制剂具有进一步的研发价值和应用前景[7-9]。

1.2 飞行人员作业效能提升的药物研究在非生理睡眠时期或存在高度紧张情绪及心理应激条件下，合理应用催眠药物有利于提高飞行人员睡眠质量，促进疲劳恢复；在睡眠不足或睡眠剥夺情况下，特别是昼夜生物节律低谷期，合理应用中枢兴奋药，有助于飞行人员振奋精神，提高抗疲劳能力。因此，军事飞行人员睡眠觉醒功能的合理用药调控已成为重要的战时航空卫生保障措施。

飞行人员催眠用药应充分考虑睡眠时间的约束和药物对认知作业能力的影响。一般来说，诱导短睡眠（＜4 h）可选用扎来普隆（单次口服10～15 mg），用药4 h后恢复工作任务[10]；诱导中等长度睡眠（＜6 h）可选用唑吡坦5～10 mg或佐匹克隆7.5 mg，用药6～8 h后恢复作业。但需紧急待命时应慎用此类药物，以免因用药后认知能力的恢复延迟对作业能力产生不良影响。因此，实际工作中，应当结合飞行人员地面用药观察和个体用药体验适当调整药物剂量[11-12]。

研究表明，新型中枢兴奋药莫达非尼可用于飞行人员的促觉醒抗疲劳，其药效优于右旋苯丙胺[13]。建议单次用药剂量200 mg，间隔6～8 h重复用药，或者每次服用100 mg，间隔4 h重复用药；应基于不同性别、任务类别及疲劳程度的差异进行用药方案优化。

2 飞行人员常见多发病症防治的药物研究

2.1 神经精神系统疾病治疗药物研究相关资料表明，飞行人员永久性停飞的神经精神类疾病主要包括抑郁症、偏头痛及创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorders，PTSD）[14]。针对我军365名飞行人员的问卷调查结果显示，经常头痛的患病率约为10%，多为紧张性头痛[15]。一般情况下，飞行人员头痛的对症用药治疗可使用除吗啡类以外的止痛药，也可酌情加用镇静安定药物；考虑到治疗后复飞，应尽量选用不会成瘾且对认知功能无明显不良影响的药物。

飞行人员主要精神疾病种类为抑郁障碍、焦虑、PTSD、重度抑郁发作和适应障碍伴忧郁情绪[16-17]。针对抑郁症的综合治疗，合理用药占有重要地位，大约70%以上的患者通过用药可以得到有效治疗。然而，飞行人员应用抗抑郁药物具有特殊要求，简单采取用药限制政策可能造成部分飞行人员患者自行用药而影响飞行安全。有文献报道，国内有采用舍曲林治愈飞行员抑郁障碍的成功案例[18]。

2.2 心血管系统疾病治疗药物研究高血压病是飞行人员常见高发病症，亦为医学停飞的常见原因之一。有资料显示，我军飞行人员高血压病的发病率为2.16%。随着创新药物的技术进步和临床航空医学的发展，药物治疗飞行人员高血压病取得了满意疗效并保留了患病飞行人员的特许飞行资格[19-21]。有研究发现，54例非单座机飞行人员高血压病患者接受心血管风险分层和规范药物治疗后，动态血压达标、心血管危险因素及靶器官损害得以改善，均飞行合格[22]。

目前，建议飞行人员采用健康教育、非药物干预结合个性化的降压药物治疗，特别是定期随访（动态监测血压、观察服药后飞行耐力变化等）综合管理措施可提高飞行人员高血压病的疗效并确保飞行安全[23]。

有文献报道了飞行人员冠心病和心律失常的药物疗效，对飞行人员冠心病患者早期给予他汀类药物强化降脂治疗，连续2年，部分患者血脂显著降低，动脉粥样硬化斑块得到逆转或稳定，冠状动脉狭窄程度减轻，因而特许飞行合格[24-26]。低性能飞机军事飞行人员冠心病患者经冠脉支架术行完全血运重建，术后接受降血脂、阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板聚集、ß受体阻断药等治疗后，心血管功能正常，危险因素得到有效控制后可以恢复飞行[25]。因飞行训练和工作压力等因素的影响，飞行人员心律失常的发生率逐渐增加。采用复方中药稳心颗粒治疗飞行人员频发房性早搏、短暂室速、频发室性早搏等心律失常的效果与普罗帕酮相当，但不良作用小，安全性更高[26]。

2.3 血脂血糖调节药物研究受饮食结构、体育锻炼及职业应激等因素的综合影响，高脂血症已成为飞行人员常见高发病症。因高脂血症是动脉粥样硬化的高危因素，针对飞行人员高脂血症应采取综合措施及早干预。有研究发现，飞行人员疗养期间，服用绞股蓝总甙结合矿泉浴组的降血脂效果优于单纯用药组[27]；服用非诺贝特胶囊结合量化的运动干预，连续6周的疗效显著优于单纯药物对照组[28]。目前，飞行人员降血脂药物首选他汀类药物，也可应用非诺贝特；用药期间应监测血脂、肝功能及肌酸激酶水平的变化。

随着年龄增大，飞行人员高血糖症和糖尿病的发生率呈升高趋势。相关资料显示，40～50岁飞行人员糖尿病的患病率约为4.4%，50岁以上患病率可升至10.4%；因糖尿病停飞占所有停飞疾病的第10位。飞行人员的降血糖治疗应选择降糖风险小、安全性高的药物，如二甲双胍、二肽基肽酶4抑制剂类口服药控制血糖，不可私自服用胰岛素促泌剂或使用胰岛素。

飞行人员血糖控制正常后，应根据所服药物及任务性质进行个性化评估以确定飞行资格。非单座机飞行人员患糖尿病通过非药物或服用二甲双胍、西格列汀等控制良好，无涉及标准的并发症者可考虑特许飞行资格；单座机飞行员经非药物干预血糖控制正常可特许飞行合格；用胰岛素治疗的糖尿病患者飞行不合格。飞行人员糖尿病的患病率在中年期升高，以Ⅱ型糖尿病居多，在非药物干预和降糖药物治疗后非单座机飞行人员临床治疗后可保留飞行合格[29]。

2.4 变应性鼻炎和干眼症治疗药物研究由于环境污染、变应原的变更以及职业应激等因素的影响，飞行人员变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）的患病率较高并呈现上升趋势，严重影响飞行人员的身心健康，如果在飞行中发作可导致气压损失，危及飞行安全。相关资料显示，我国军事飞行人员的AR患病率为13%，继发性气压伤和常年性AR为军事飞行人员医学停飞的重要原因[30-31]。飞行人员患AR应积极治疗，防止病情进展和加重，对变应原明确的避免再接触和免疫治疗，在AR发作期，可以短时间服用抗过敏药物，然后改为局部用药。飞行人员AR的治疗药物包括：新一代鼻内糖皮质激素制剂、第二代组胺H1受体拮抗剂、肥大细胞稳定剂、减充血药和抗胆碱药物等。无论鼻腔局部用药还是口服药物均应充分考虑对全身功能和飞行安全的影响，应根据不同的症状特点和任务情况制定个性化的合理用药方案[32-34]。

受视频终端应用、作业环境干燥以及角膜接触镜使用等因素的影响，干眼症成为飞行人员常见的眼部疾病。干眼症的治疗包括：①非药物疗法，如工作和生活条件改善、心理干预、物理治疗以及泪道栓塞等；②药物治疗，例如使用人工泪液、润滑眼膏、局部抗感染和免疫抑制剂以及促泪眼分泌药物等。针对飞行人员轻度干眼症，在非药物干预的同时，给予人工泪液具有明显疗效；中重度干眼症可在人工泪液治疗的基础上，采取泪道栓塞、局部和全身抗感染等综合干预策略[35-36]。

2.5 传染病防治药物研究近年来，飞行人员传染病的总体发病率虽然呈降低趋势，但停飞率较高，危害性大，而合理用药有利于飞行人员传染病的治疗和功能恢复。相关资料显示，因患传染病住院的90例飞行人员，列在前3位的疾病分别是病毒性肝炎、细菌性痢疾和感染性腹泻；飞行人员病毒性肝炎感染中又以乙型肝炎病毒较高，为停飞的主要原因[37-38]。目前，病毒性肝炎特许飞行已有相关规定和标准，其中药物治疗期间一般暂停飞行。如果干扰素和拉夫米定治疗慢性乙型肝炎、干扰素和利巴韦林治疗丙型肝炎达到有效抑制病毒复制，肝功能及全身机能恢复正常可以考虑特许飞行[39]。

预防用药和疫苗接种可有效控制相应传染病在飞行人员群体的流行[40]。例如，飞行人员到达疟疾疫区存在感染风险，通常采用服用抗疟药物（如氯喹、甲氟喹）的方式预防感染患病，但应根据抵达地区的气候特点、传染风险、夜间作业时间和机种任务特征等制定合理用药方案，密切关注飞行人员预防用药的不良反应，进而提高用药的依从性[41-43]。

3 飞行人员合理用药现状与用药安全评价体系研究

3.1 飞行人员合理用药现状调查由于安全用药常识相对缺乏，非处方药购买方便以及自认为现有药品保障标准不满足需求等诸多原因，飞行人员仍存在私自购药、自行用药等不合理用药现象。有调查结果显示，2 055例军事飞行人员中，有自行用药行为者达78.1%，飞行过程中自行用药者达6.28%，飞行准备阶段用药者为1.75%，因自行用药影响了飞行安全者为0.24%[44]。飞行人员中自行服用抗感冒药物和ß-内酰胺类抗生素较多，且感冒时自行服用这两类药物的比例达23.48%；在服用的13种抗感冒药中，12种含具有明显镇静效应的药物成分，存在飞行安全隐患；个别飞行人员自行服用抗感冒药诱发了过敏反应。因此，加大用药知识宣教、完善法规制度和提升医疗保障水平对克服飞行人员自行用药，维护飞行人员健康，确保飞行安全均具有重要意义。

另外，也有文献报道飞行人员在心理科住院期间存在大多数药物日剂量不足的现象，用药剂量与临床疗效的关系值得关注[45]。

3.2 飞行事故中的药（毒）物因素检定研究表明，飞行事故中的药（毒）物原因主要包括飞行人员私自用药、服用违禁药物以及过量用药等，涉及抗过敏药、抗抑郁药、镇静催眠药、镇痛药以及酒精和毒品[46-48]。我国民航医学中心建立了131种影响飞行安全的药（毒）物检测技术规范，为飞行事故中药（毒）物因素的分析鉴定提供了良好的技术支撑[49]。

3.3 飞行人员合理用药安全评价技术方法与指标体系由于用药可能降低人体身心机能水平和抗应激能力，而飞行应激可能影响药物的体内代谢和人体对药物的感受性，综合效应可致飞行作业效能下降，进而危及飞行安全[50]。我国民航医学中心编写了《民航飞行人员药物手册》，为飞行人员合理用药提供了技术指导[51]，定期和不定期开展用药筛查有助于从源头上杜绝飞行人员自行用药和毒品滥用。在系统的试验研究和资料分析的基础上，笔者提出了飞行人员合理用药安全性评价方法与指标体系，对确保飞行安全具有重大作用[52-53]。“军事飞行人员合理用药目录”收载了百余种药物，其中包括中成药20种，是我军首部军事飞行人员合理用药目录，对指导航医合理用药、确保飞行安全具有重要意义。