系统性红斑狼疮患者心血管事件危险因素的研究进展

秦卫红，廖 香，周 游，谭玉梅

（北海市人民医院风湿免疫科，广西北海 536006）

系统性红斑狼疮是临床中较为常见的一种自身免疫性炎症性结缔组织疾病，患者多有体质量下降、发热、蝶形红斑、盘状红斑等临床症状，青年女性群体发病率较高，若干预不及时，易导致多系统损害，严重时可引起死亡[1-2]。系统性红斑狼疮最常累及的靶器官为心脏，易发生心血管事件，其中以冠心病最为常见，是系统性红斑狼疮患者晚期死亡的重要原因之一，有研究显示，系统性红斑狼疮患者心血管事件的发生风险较高，约为30.36%[3-4]。分析系统性红斑狼疮患者心血管事件发生风险因素，对早期预防、及时诊疗及预后评估均有重要的意义。因此，本研究对此展开综述，以期为临床诊疗提供参考，现报道如下。

1 系统性红斑狼疮心血管事件发生的传统危险因素

1.1 不可改变的危险因素 有研究发现，系统性红斑狼疮患者心血管事件风险会随着年龄的增加而提高[5]。目前心血管疾病家族史、年龄、性别及种族是心血管事件发生中临床公认的不可改变的危险因素[6-7]。系统性红斑狼疮多以青年女性为主要发病群体，若患者既往有冠心病等心血管疾病家族史，其系统性红斑狼疮发病后并发心血管事件的风险也相应提高；同时系统性红斑狼疮属于不可根除的疾病，仅可通过激素药物等系统治疗后达到狼疮无活动的治疗目的，随着患者年龄增加，发生心血管事件的概率也相应增加；此外，不同种族的系统性红斑狼疮患者心血管疾病易感性也有差异，有研究显示，非洲后裔的系统性红斑狼疮患者更易发生动脉粥样硬化，引起心血管事件，这可能与该类患者体内烟碱代谢缓慢有关[8]。

1.2 可改变的危险因素

1.2.1 高血压 高血压与系统性红斑狼疮并发心血管事件密切相关[9]。高血压可加重系统性红斑狼疮患者颈动脉血管内皮功能损伤，增加颈动脉内膜中层厚度（IMT），促进冠状动脉斑块形成；系统性红斑狼疮患者接受激素治疗时可增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感度，导致水钠潴留，引起高血压，而高血压可导致血脂异常，促进炎症因子分泌，导致心血管事件；合并高血压的系统性红斑狼疮患者激素累积剂量过高，可改变血清脂蛋白构成，引起动脉粥样硬化，增加心血管事件发生风险。

1.2.2 吸烟 吸烟不仅是系统系红斑狼疮等自身免疫性疾病发生免疫反应的重要触发因素，还是心血管疾病发生的独立危险因素[10]。有研究指出，吸烟者系统性红斑狼疮的发生率明显高于不吸烟者，而有吸烟史的系统性红斑狼疮患者发生心血管事件的风险也明显高于无吸烟史的患者[11-12]。吸烟会增加狼疮活动性，提升血清中抗双链DNA抗体水平，解开隐藏表位，触发患者体内表观遗传修饰自身抗原，增加系统性红斑狼疮患者发生心血管事件的概率。

1.2.3 血脂异常 系统性红斑狼疮患者若出现血脂异常多称为狼疮模式下的高脂血症，主要以高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低及总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高为临床特征[13]。系统性红斑狼疮患者促动脉粥样硬化脂质谱较为显著，在患者确诊时，其TC、LDL-C水平显著升高，HDL-C水平显著降低，首次检查即可发现，与系统性红斑狼疮患者疾病活动度相关，这种促动脉粥样硬化脂质谱的变化或与炎症因子介导的脂蛋白酯酶受到抑制有关[14]。随着系统性红斑狼疮患者狼疮活动性的增加，狼疮模式的高脂血症会进一步恶化[15]。血脂异常是心血管事件的重要预测指标之一，当患者TG、TC及LDL-C水平升高，会增加颈动脉IMT值，引起冠状动脉钙化，促进冠状动脉斑块形成，使血管造影灌注异常，从而提高心血管事件发生风险。

1.2.4 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸（Hcy）是半胱氨酸和蛋氨酸代谢的中间产物，是心脑血管病变的重要预测因子，高水平的Hcy可阻滞谷胱甘肽合成，产生过氧化物和超氧化物，损伤血管内皮细胞；此外，高水平的Hcy可通过抑制一氧化氮合成，损伤血管内皮细胞，增加分泌胶原蛋白，增殖平滑肌细胞，促进聚集血小板活化，引起早期冠状动脉粥样硬化，促进冠状动脉血栓形成[16-17]。

1.2.5 胰岛素抵抗 有研究指出，系统性红斑狼疮患者发生胰岛素抵抗的风险明显高于健康人群[18]。系统性红斑狼疮患者发生胰岛素抵抗的主要原因或与体质量指数（BMI）身高、糖皮质激素药物使用及高血压等相关，在炎症因子作用下，可负性影响胰岛素信号转导，导致胰岛素抵抗，增加心肌灌注不足，形成冠状动脉硬化。

2 系统性红斑狼疮心血管事件发生的疾病相关因素

2.1 疾病持续时间 除高血压、吸烟、Hcy等心血管事件发生的传统危险因素外，系统性红斑狼疮本身也是心血管事件发生的独立因素[19]。有研究指出，系统性红斑狼疮患者患病时间越长，发生心血管事件的风险越高[20-21]。分析原因，激素药物治疗是系统性红斑狼疮患者首选的治疗方案，可缓解患者病情，使体内炎症变化趋于稳定；但系统性红斑狼疮无法根除，经系统治疗后仅可获得狼疮无活动的治疗效果，能延缓疾病发展，延长患者生存周期；然而疾病持续时间越长，患者激素药物应用疗程越长，激素积累量越大，能促进糖异生，引起脂代谢异常，导致脂质沉积，促进形成动脉粥样硬化斑块，增加心血管事件风险。

2.2 疾病活动度 疾病活动度可增加系统性红斑狼疮患者心血管事件的发生风险，通过评估患者疾病活动度，可对患者用药方案进行调整，若患者疾病活动度在较短时间内达到高峰，需尽快接受较高剂量的激素类药物干预，而短时间内高剂量激素药物输注或引起脂质代谢异常，增加动脉粥样硬化斑块形成风险，提高心血管事件发生率[22-23]。

2.3 自身抗体 抗磷脂体是一类自身免疫抗体，常见的抗磷脂抗体主要包括抗β2糖蛋白抗体（β2-GPI）、狼疮抗凝剂、抗心磷脂抗体，其中抗心磷脂抗体是心血管事件发生的独立预测因素，其水平异常可引起冠状动脉钙化，导致心肌灌注不足，并提升抗氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）抗体水平，促进形成冠状动脉粥样硬化斑块，从而引起心血管事件；抗（β2-GPI）与冠状动脉钙化密切相关，其水平异常可引起颈动脉IMT增加，促进冠状动脉粥样硬化斑块形成，系统性红斑狼疮患者表现出较强的（β2-GPI），与冠状动脉粥样硬化斑块形成有关，（β2-GPI）可结合Ox-LDL，形成Ox-LDL/β2-GPI复合物，增加形成泡沫细胞，增高趋化因子及促炎性细胞因子的表达，形成冠状动脉粥样硬化斑块，进一步升高（β2-GPI），最终形成恶性循环；狼疮抗凝剂或增加内皮细胞间的粘合性，引起血管壁细胞炎症反应，增加血管内皮损伤，导致冠状动脉粥样硬化斑块形成，增加心血管事件发生风险[24]。

2.4 炎症细胞因子 有研究指出，炎症细胞因子可直接参与动脉粥样硬化形成[25]。心血管事件多因动脉粥样硬化引起，动脉粥样硬化本质上是一种血管内皮功能受损导致的慢性炎症反应，在动脉粥样硬化病变早期，多以淋巴细胞族群浸润及单核细胞源性的巨噬细胞为主要特征。系统性红斑狼疮患者血管内皮下的巨噬细胞摄入经募集迁移，并通过氧化修饰脂质，向载脂泡沫细胞转变，最终形成动脉粥样硬化斑块，引起心血管疾病。在动脉粥样硬化斑块发展晚期，会受到血流动力学、血小板活动化及炎症活动的影响，发生动脉粥样硬化斑块去稳定化，直至斑块稳定性破溃；动脉粥样硬化斑块的易损区域分泌聚集大量巨噬细胞，减少胶原蛋白合成，导致纤维膜变薄，在基质金属蛋白酶产物的影响下，动脉粥样硬化斑块可发生侵蚀，刺激引起心血管事件。系统性红斑狼疮可释放大量炎症细胞因子与介质，超敏C反应蛋白（hs-CRP）、血清补体C3及高水平的白细胞计数均可促进系统性红斑狼疮患者发生心血管事件，其中C反应蛋白（CRP）为非特异性炎症标志物，其高表达可引起内皮功能障碍，导致血管硬化，促进冠状动脉粥样硬化斑块形成；血清补体C3是巨噬细胞和肝脏合成的一种急性期蛋白，为常见的炎症标记物，可与细胞表面相应受体结合，激发细胞脱颗粒，增强血管通透性，并促进收缩血管平滑肌，引起心血管事件。其他常见的炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素、血管细胞黏附因子等均与冠状动脉粥样硬化相关，也是系统性红斑狼疮患者发生心血管事件的潜在危险因素[26]。系统性红斑狼疮患者体内存在的炎症细胞因子会引发特异性的免疫途径，如系统性的补体激活剂免疫复合物在靶组织沉积等，均可使血管内皮功能下降，导致动脉粥样硬化斑块发生、发展；系统性红斑狼疮患者体内动脉粥样硬化斑块相关信号途径呈异常状态，可增加斑块内皮坏死成分，并引起促炎T细胞表型改变，最终引发心血管事件。

2.5 治疗药物 目前系统性红斑狼疮患者多采用糖皮质激素治疗，可缓解疾病发展，控制疾病活动度，延长生存周期，然而大剂量和用药持续时间较长均可增加患者心血管事件的发生风险，或与糖皮质激素大量累积可造成动脉硬化，引起心肌梗死等有关[27]。此外如硫唑嘌呤等免疫抑制剂在系统性红斑狼疮患者心血管事件发生中也起到一定预测作用，也可通过促进颈动脉硬化而引起心血管事件。近年，临床对系统性红斑狼疮患者进行治疗时，多采用甲氨蝶呤，虽有控制疾病活动度的效果，但甲氨蝶呤可提高Hcy水平，而Hcy正是心血管事件发生的传统危险因素，若系统性红斑狼疮患者血清Hcy水平过高，可增加心血管事件发生率。系统性红斑狼疮患者常用的抗疟药反而是动脉粥样硬化斑块形成的保护因素[28]，可通过降低胆固醇而减少冠状动脉血栓发生风险，且抗疟药可抑制干扰素分泌，有效减少对血管内皮的损伤，降低心血管事件发生风险。

2.6 合并症 系统性红斑狼疮患者在疾病发生、发展阶段有较多并发症， 其中以慢性肾病最为常见，而慢性肾病是冠状动脉粥样硬化斑块形成的独立预测因素[29]，同时也是心血管事件发生的重要观察指标之一。有研究指出，肾脏疾病与心血管事件发生风险密切相关[30]。狼疮肾炎是系统性红斑狼疮患者动脉粥样硬化加速的重要因素，当患者体内的血肌酐水平显著升高，并明显检测到蛋白尿时，提示患者有冠状动脉钙化风险，而血管内皮损伤程度显著增加，心血管事件发生风险提高[31]。有研究指出，系统性红斑狼疮患者骨密度值与颈动脉IMT值及颈动脉测量斑块呈负相关[32]。系统性红斑狼疮患者若合并骨质减少症或骨质疏松症，则骨健康明显受损，更易发生动脉钙化，引起动脉粥样硬化，促进形成动脉粥样硬化斑块。神经精神系统受损也是系统性红斑狼疮患者心血管事件发生的主要因素。有研究表明，系统性红斑狼疮患者若合并抑郁症，会增加心血管事件的发生风险[33]。系统性红斑狼疮患者会因为担心疾病发展、对治疗结果焦虑等因素产生抑郁情绪，严重者可发生抑郁症，而抑郁症又与心血管事件发生密切相关。

3 局限和展望

系统性红斑狼疮患者早发心血管事件的风险较高，通过分析系统性红斑狼疮患者心血管事件的危险因素，对探索和控制危险因素有关键的作用及重要的临床价值，可早期识别高危患者，及时给予对症干预，降低系统性红斑狼疮患者心血管事件的发生率和死亡率，有效保障患者的生命安全，改善预后。本研究中，在对系统性红斑狼疮患者心血管事件发生的危险因素进行研究分析时，发现患者心血管事件发生、发展不仅受到传统心血管事件危险因素影响，还与特异性系统性红斑狼疮相关因素有关，如激素药物治疗、合并症、自身抗体因子等。因此，临床可要求系统性红斑狼疮患者对自身体质量进行控制，接受戒烟、戒酒行为要求，按时服用降压、降脂等药物，另外，大部分系统性红斑狼疮患者需尽早服用阿司匹林等药物以预防心血管事件发生。运动是系统性红斑狼疮患者首选降血脂、改善血管内皮功能的有效措施，可延缓心血管疾病的进一步发展，在日常生活中，可要求系统性红斑狼疮患者进行体育运动，重视心、肺训练，改善系统性红斑狼疮患者的身体机能，有效提高患者生活质量。虽然常规应用抗血小板药物及降压、降脂治疗对系统性红斑狼疮患者有额外的心血管收益，但药物应用也造成不同程度的不良反应，而系统性红斑狼疮患者常用的抗疟药物虽对心血管有一定保护作用，但对其药效影响还需进一步评估。

系统性红斑狼疮属于无法根治的慢性疾病，患者需长期治疗，应严格遵循医嘱，按时服药，并定期复检复查，控制自身血脂、炎症等细胞因子水平，合理调整饮食和生活习惯，加强日常体育锻炼，增强体质，避免因血脂、炎症因子及不良生活习惯导致心血管事件发生。未来需开展长期、大规模的临床研究，深入分析系统性红斑狼疮患者心血管事件发生的机制，探索其发生的危险因素，研究治疗靶点，并对系统性红斑狼疮患者心血管事件发生后的治疗手段进行充分评估，减少心血管事件及心血管事件不良结局的发生率，改善系统性红斑狼疮患者预后，保障患者生命安全及生活质量。