我国航空航天重力生理学发展成就与未来展望

孙喜庆

(空军军医大学航空航天医学系航空航天医学训练教研室，陕西 西安710032)

在航空航天飞行中，失重和超重是航天员、飞行员面临的严峻环境挑战。失重可对航天员身体各系统造成不良影响，尤其是长期失重可导致严重的心血管系统功能障碍，如无防护，晕厥发生率可高达70%；过高超重则引起意识丧失甚至机毁人亡,严重危害航天员、飞行员的健康和安全。虽然经过多年的研究和航空航天飞行实践，但重力变化生物效应的医学防护问题至今尚未得到根本解决。我们必须依靠自主创新，解决这一关系国家战略的重大问题。空军军医大学孙喜庆、马进课题组与中国航天员科研训练中心姜世忠、吴斌、李英贤课题组,空军特色医学中心耿喜臣课题组密切协作，紧扣国家航空航天发展战略，承担了国家和军队课题任务，针对航空航天飞行中重力变化生物效应的医学防护问题展开了系列研究，明确了变重力对心血管和脑的影响机制，研制了新型训练和防护装备，制订了综合性防护方案，有效提升了航天员、飞行员的工作效率，保障了其健康和安全，促进了我国航空航天医学事业的发展。

1 创建重力适应性心血管和前庭功能选拔和评估技术

航天飞行时，在上升段和返回段会遇到较高G值的超重作用，体内血液会沿超重作用方向迅速转移和重新分配。在轨道飞行段，人处于失重状态，血液发生头向转移。当返回地面后，血液重新足向转移，会出现晕厥等立位耐力不良症状。因此，机体对血液重新分布的适应能力是关系航天员能否经受住航天环境考验和完成飞行任务的基本要素。

孙喜庆、吴斌课题组创建了心血管重力适应性选拔技术，研制出具有自主知识产权的诱发血液转移专用设备，发现反复多次头低位30°～60°/头高位60°～90°体位改变引起的血液转移可诱发部分被试者出现频发早搏、阵发性室上速或房室传导阻滞等典型节律改变，而这些改变是常规心血管功能检查所未能发现的。通过反复体位改变试验，观察了各种心血管参数的变化，提出了我国航天员血液重新分布适应性选拔方法和标准，并利用60名战斗机飞行员开展了验证试验，证明该方法可使心血管功能潜在问题检出率提高8.3%。还通过人体反复体位改变实验，建立了在旋转床上实施体位改变训练的新模式，通过实施反复体位改变训练，提高了被试者对血液重新分布的耐受性和适应性[1]。上述方法已应用于我国预备航天员和航天员的选拔与训练。

为了能够预测反复体位改变实验中人体头颈部血流变化的特点，课题组研究了反复体位改变中被试者的脑血流收缩期峰值血流速度、舒张末期峰值血流速度、平均血流速度、心率、收缩压和舒张压等实验数据与倾斜角度、倾斜持续时间等参数之间的关系，进行了多元线性分析验证，建立了仿真立位应激时心血管反应的数学模型，为预测重力变化时心血管功能的改变提供了有效手段[1-3]。该成果显著提升了我国航天医学选拔和训练水平。

飞行中的变重力还可对前庭功能造成严重影响，引起前庭本体性飞行错觉和空间运动病，是威胁飞行安全的主要因素之一。为了选拔出前庭功能稳定性更好的飞行人员，孙喜庆课题组研制了新型三维前庭功能训练设备并获国家发明专利，实现了模拟飞行中三轴向定量加速度前庭刺激和血液转移，建立了新的三维前庭功能稳定性评定方法，证明利用该设备进行训练可显著提高前庭功能稳定性[4-6]。该设备已在空军特勤疗养中心装备扩试，应用于飞行人员前庭功能的评定和训练，有效提高了飞行人员的鉴定和训练质量。

2 提出失重致心血管功能失调的外周效应器学说，建立下体负压和人工重力失重效应防护技术

失重对机体影响机制的研究是当前航天医学研究的重要课题之一。虽然目前已经开发出部分防护设备和训练方案，但现有防护措施不能完全对抗长期失重的不利影响。我国已进入空间站发展阶段，迫切需要解决中长期飞行失重防护问题。结合我国航天飞行任务，阐明失重致心血管功能失调和骨质丢失的机制，为开发新型防护装备奠定基础，孙喜庆、马进课题组开展了系统研究工作，发现模拟失重可引起大鼠血管结构与功能区域性重建，表现为头颈部血管肥厚性改变，收缩反应性增强；下肢血管萎缩性改变，收缩反应性减弱。模拟失重可引起动脉氧化应激水平、肾素-血管紧张素和平滑肌细胞离子通道等发生改变，脑动脉平滑肌细胞CaL通道功能增强，模拟失重后血管内皮细胞迁移和血管生成能力改变、自噬增强及iNOS在转录水平被激活[7-14]。模拟失重可引起大鼠左室压和心脏收缩、舒张功能显著降低，心肌细胞腺苷酸环化酶功能受损、β受体脱敏和细胞凋亡，心肌超微结构改变，心肌收缩性能降低[15]。研究证实，失重引起的心肌和血管适应性改变是导致心血管功能障碍的重要机制，由此课题组张立藩教授提出了失重致心血管功能失调的外周效应器学说[16]，应邀在美国JApplPhysiol(《应用生理学杂志》)发表综述，该论文已被多次引用，受到国内外同行的广泛认可。上述研究成果系统揭示了失重致心血管功能失调的生理机制，为长期航天飞行失重效应防护奠定了理论基础。

李英贤课题组在失重性骨丢失研究方面取得了系列原创性成果[17-21]。证实小核酸分子miR-214通过靶向成骨细胞关键转录因子ATF4的3′UTR降低其翻译水平，进而抑制成骨细胞的功能，发现miR-214抑制剂能够缓解尾吊模拟失重引起的骨丢失。发现破骨细胞会高表达miR-214，miR-214可以通过靶向调控PTEN而促进破骨细胞的分化和功能，从而引起骨密度下降；同时破骨细胞会分泌富含miR-214的外泌体，通过ephrinA2/EphA2识别系统特异性识别并进入成骨细胞，从而抑制成骨细胞功能；利用Rab27a小干扰RNA来抑制外泌体的分泌，可以减少失重性骨丢失的发生。发现成骨细胞内质网蛋白TMCO1基因缺失会导致成骨细胞功能下降，进而导致严重骨丢失的发生；TMCO1通过精准调控内质网胞质微区钙信号的变化影响CaMKII磷酸化，进而通过其下游组蛋白去乙酰化酶HDAC4的磷酸化及核质转位，促进成骨细胞关键转录因子RUNX2的稳定性。上述成果阐述了成骨细胞内钙信号的变化与骨形成之间关系，揭示了失重性骨丢失调控的一种新机制，为失重性骨丢失的对抗及骨质疏松的治疗提供了新思路。

航天飞行时，失重致立位耐力不良不仅制约了航天员出舱活动时间和工作效率，而且影响到返回时航天员的操纵和应急离舱能力而危及飞行安全。失重效应防护依然是当前航天医学的主要课题。针对我国未来中长期航天飞行任务，孙喜庆、姜世忠课题组研制出系列下体负压训练设备并获国家发明专利，提出了对抗失重效应的下体负压训练方案，利用21 d头低位卧床模拟失重人体实验对训练方案进行了验证。结果发现，下体负压锻炼后受试者立位耐力较对照组显著提高，平均立位耐受时间显著延长，证实下体负压训练可有效改善心血管功能，降低晕厥发生率，其主要通过改善模拟失重时心脏泵血和收缩功能提高立位耐力，在此基础上提出了航天飞行中失重心血管效应的下体负压防护方案[22-25]。下体负压训练技术已在“天宫一号”应用。建立了人工重力综合防护技术，通过人体头低位卧床模拟失重试验证实，人工重力可提高模拟失重时人体心血管功能，维持立位耐力，提出了人工重力对抗失重效应实施方案[26-29]。发现经皮穴位电刺激可明显改善模拟失重时人体的心血管功能，有效维持立位耐力，提出了具有中国特色的穴位电刺激失重防护方案[30-32]，已被列为我国空间站工程首批航天医学实验项目之一。这些技术为我国空间站工程航天员长期飞行提供了技术储备。

3 明确飞船应急返回时超重的生物效应，建立超重防护技术

当载人飞船应急返回时，可产生15～21 G持续性超重情况，超出了原先对载人飞船所提出的医学要求。高G值超重暴露不仅可引起心脑的生理性改变，而且还可能导致病理性改变。因此，在我国载人飞船发射前，必须明确飞船遇到意外需要应急返回时所产生的高G值超重是否会对航天员造成伤害。由于开展人体实验有较大危险性，因此，进行动物实验研究非常必要。孙喜庆、吴斌课题组承担了飞船应急返回超重效应医学评价任务，首次明确了我国飞船应急返回时超重的生物效应。利用动物离心机模拟飞船应急返回时的过载曲线，分别以大鼠和猴为实验对象，发现+15 Gx/180 s可引起动物学习记忆功能下降，证实+15 Gx/180 s 暴露可引起脑神经元损伤，海马、顶叶皮层细胞凋亡，bcl-2表达减少，p53表达增加，脑神经元形态和超微结构改变，同时发现心肌细胞在高G暴露后也会出现超微结构改变和凋亡增加等变化。而在+Gx 暴露前预先进行7 d的模拟失重，上述心脑功能和结构的损伤较单纯+Gx 暴露组明显加重。研究表明，模拟飞船应急返回时的超重可引起动物学习记忆功能减退，神经元变性和凋亡，心肌细胞损伤;而失重后再超重可使超重耐力明显降低，损伤明显加重[33-35]。在此基础上，课题组对我国载人飞船应急返回时超重生物效应做出了科学的医学评估，为飞船返回轨道设计和航天员训练提供了医学依据，有力保证了我国载人飞船的发射任务成功。课题组建立了飞船返回时超重防护服技术，通过人体试验证实，该防护服可明显改善心血管功能，提高超重耐力[36]，为航天员安全返回提供了技术保障。

4 揭示高G致脑损伤的生理机制，建立新型抗荷训练技术

飞行员超重耐力是我军战机升级换代面临的瓶颈问题。新型战机产生的高G值头盆向超重使飞行员空中意识丧失(G-induced loss of consciousness，G-LOC)发生率明显升高，严重威胁飞行安全。为此，孙喜庆课题组利用动物离心机和下体负压建立了模拟G-LOC的动物模型和生理监测指标体系，提出以心率减半法、眼水平动脉血压降为零、颈总动脉血流量降为零及脑电波消失等作为动物耐力终点的判定指标。发现了反复+10 Gz暴露可引起大鼠学习记忆功能减退、脑皮层神经元形态学改变，揭示了高G致脑损伤的生物化学及分子生物学机制涉及脑能量代谢降低、脑离子平衡紊乱、血脑屏障通透性增加、脑一氧化氮合酶和c-fos表达增加等。证实脑缺血是头盆向超重致脑损伤的主要原因，揭示了高G致脑损伤的发生机制[37-40]。

发现低G值预适应可明显减轻高G引起的脑损伤，表现为预先经过+4 Gz/3 min锻炼5 d(1次/d)后再暴露于+10 Gz/3 min和+10 Gz/5 min，大鼠脑皮层、海马和丘脑变性神经元的数目明显减少，大鼠各项记忆功能、行为指标和平衡能力在暴露后各时间点较对照组均无显著性差异。并进一步发现低G反复暴露的方法诱导脑HSP70高效表达后可减轻高G暴露所致的脑损伤和学习记忆功能障碍，表明HSP70对高G致脑损伤和学习记忆障碍具有保护作用[41-42]。建立了短臂离心机人体预适应训练技术，证明短臂离心机训练可明显改善心血管功能，提高人体超重耐力。利用短臂离心机进行梯度G值联合运动负荷锻炼，发现间断性离心机联合运动锻炼可显著增强人体心脏收缩和泵血功能及立位应激时血压的调节能力，增加平卧位心脏迷走神经与外周血管交感神经活动水平，提高了心血管功能储备，从而增强飞行员的抗荷耐力。比较了不同方案的短臂离心机训练提高心血管功能的效果，证明1～3周的离心机联合运动锻炼均可显著增强心脏泵血功能及自主神经调节功能[43-44]，并利用飞行员进行了验证试验。

研制出飞行员负压体能训练系统，可实现在下体负压状态下同时进行抗荷动作训练和自行车功量计体能训练，并可在平卧和75°头高位两种体位进行转换。发现下体负压联合体能锻炼10 d后每搏量、心输出量及心指数等心脏泵血功能参数较锻炼前显著升高，总外周阻力显著降低，射血前期与左室射血期较锻炼前显著降低，表明下体负压联合体能锻炼10 d可明显提高心脏泵血与收缩功能，提高交感神经紧张度，有助于提高抗荷耐力[45-47]。比较了不同训练方案的效果，并利用飞行员进行了验证试验，在此基础上提出了战斗机飞行员短臂离心机和负压体能抗荷训练方案，保障了飞行安全，使战机性能得以充分发挥，提升了部队战斗力。训练设备已应用于战斗机飞行员抗荷训练。

耿喜臣课题组提出了新型抗荷动作HP动作，有效克服了传统抗荷动作对喉头刺激和不易掌握的缺点[48]，已在航空兵部队推广应用并被列入空军飞行员航空生理训练大纲。王海霞等[49]研制了飞行员抗荷抗缺氧能力检测仪，该设备具有抗荷能力综合检测、抗荷正压呼吸动作检测等功能。金朝等[50]建立了基于下肢蹬力和呼吸反馈等生理信号客观评价飞行员抗荷动作的新方法，从而实现了对飞行员抗荷能力的预测检测和矫正。该设备通过地面加压器和飞机模拟操纵杆控制氧气调节器、压力比调节器、抗荷加压呼吸机构和电气比例阀，形成抗荷、供氧加压呼吸所需要的成一定比例关系的面罩余压和抗荷、代偿服压力，实现了我军主战飞机抗荷供氧系统与操纵系统联动机制的真实模拟。融合多机种抗荷供氧装备技术，实现了所有高性能战机飞行员地面加压呼吸训练。该装备已列为我军后勤装备体制并配发部队，应用于我军战斗机飞行员的抗荷能力检测和训练。

我国自行研制的新型高性能载人离心机即将交付空军使用，其利用三轴向功能和动态飞行模拟技术，可以开展各种模拟空战动作训练和抗荷耐力训练，将有效提升训练效果。制订了飞行员、飞行学员和飞行教员抗荷体能训练方案及高原驻训飞行员体能训练方案，提出了推拉效应、侧向加速度、慢增长率模式和模拟实战训练载荷模式等新的飞行员载人离心机加速度耐力选拔和训练方法[51]，研究制订的飞行员载人离心机训练方案已列入空军航空生理训练大纲并颁布实施。研制了新型大覆盖面囊式抗荷服，开展了四代机复合加速度生理效应和抗荷系统生理防护机制研究[52]，承担了多项新型高性能战斗机抗荷装备的生理卫生学要求以及防护性能鉴定试验任务，开展了飞行员综合显示头盔过载稳定性载人离心机试验方法研究。上述工作有力促进了我军抗荷生理训练和防护装备的发展。

随着战机性能的不断提高，高加速度引起的飞行员颈腰伤病问题日益受到关注。近年来，空军高度重视飞行人员颈腰伤病防治工作，组织编写了空军《飞行人员颈腰伤病防治指南》。该指南阐明了颈腰伤病发生原因，提出了综合防治措施[53]，已配发空军航空兵部队，有力指导了部队防治工作。空军军医大学开展了飞行人员颈腰伤病专项防治试点工作，通过人员培训、技术指导、专项训练、理疗康复等措施，有效降低了颈腰伤病发生率，收到了良好效果。结果表明，经过为期3个月的专项体能训练，飞行人员颈腰疼痛评分显著降低，核心肌群力量显著增加，下肢蹬力、颈部力量和腰部力量均显著增加。下一步将扩大试点、优化方案、创新模式，为在空军部队全面推广奠定基础。

5 创立航空航天重力生理学理论体系和课程体系，培养专业人才

孙喜庆、姜世忠课题组注重学科建设，创立了航空航天重力生理学理论体系和课程体系，彰显了航空航天医学专业特色和教学内容。建立了代表国家水平的航空航天重力生理学权威教材体系，主编出版了以国家规划教材《航空航天生物动力学》、国家重点规划图书《空间医学与生物学研究》、国家出版基金重点资助项目《航空航天医学全书·航空航天生物动力学》和《重力生理学理论与实践》为代表的一批学术专著和教材，获评军队院校精品教材和陕西省图书奖。研制出人体短臂离心机、三维前庭功能训练系统等训练设备，创建了航空航天重力生理学实训化教学平台，成为航空航天医学特色训练平台的重要组成部分，并被评为陕西省航空航天医学实验教学示范中心，提升了航空航天医学教学实战化水平。培养了一批硕士、博士研究生，建设了一支高素质的重力生理专业人才队伍。

6 未来发展方向

随着我军新型战机装备部队、我国载人空间站建成以及未来深空探测任务的实施，飞行员、航天员面临的重力环境变化影响更加突出。今后应重点加强两方面的研究：一是航空飞行复合加速度的生物效应、发生机制及其医学防护技术，二是长期失重的生物效应及其医学防护技术。必须利用整合医学、基因组和蛋白质组学、细胞生物学、生物信息学及影像医学等技术，开展多层次整合生物医学研究，才能最终揭示重力生理的奥秘，解决航空航天重力变化生物效应的防护问题。