从肾失封藏、脾不散精探讨早发性卵巢功能不全的临床诊疗思路

刘雅梅，王 丽，刘静君

（1.山东中医药大学中医学院，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院妇科，山东 济南 250014）

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指女性在40 岁之前出现卵巢功能减退，连续2 次间隔4 周以上的卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，FSH）＞25 U/L。其临床表现主要为月经异常（月经稀发甚则闭经）、生育力降低或不孕，常伴烘热汗出、盗汗、心烦易怒、失眠多梦等。POI在＜40 岁女性中发生率为1%～2%，＜30 岁的发生率为0.1%［1-2］。发病原因可能与遗传因素、免疫因素、感染因素及心理因素有关［3-4］。多认为其属中医“月经后期”“闭经”“不孕”“脏燥”等疾病范畴。西药多用芬吗通、人工周期激素替代治疗，但常有患者停药后月经未来潮。刘静君教授认为“肾失封藏”“脾不散精”为POI 病机所在，前者为发病之根本，后者为发病中心环节，在西药基础上配合健脾补肾中药，临床效果显著。POI 治疗不可忽视肾封藏、脾散精之功效，应滋肾填精补先天、助脾生血养后天，补养结合，复其所有。

1 肾失封藏、脾不散精的含义

《素问·六节藏象论篇》云：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。”肾为先天之本，藏五脏六腑之精，精是构成人体和推动人体生命活动的基本物质，肾主封藏之性使肾精对全身的气血津液具有调控作用，对后代的生长发育有促进作用［5］。肾精（阴）是肾蛰藏功能的物质基础，肾气（阳）是肾行使蛰藏功能的动力［6］。肾对生殖具有主导作用，若肾失封藏，表现在气，则为气不固而上扰肺气，形成上实下虚之咳喘；表现在精，则为小儿发育迟缓、女子月经后期甚则闭经、男子早泄；表现在津液，则为膀胱无力气化而发为水肿或小便不利。

《素问·经脉别论篇第二十一》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾；脾气散精……。”水谷首入于胃，脾在胃的腐熟之功下可将水谷精微物质运化布散至全身，上归心脉，生化为血，营养全身，后入冲任二脉为经水，充盈胞宫。此外，脾之散精与胃之通降相结合，除能将水谷精微变为营气，化成血液输布全身，又可将水谷之糟粕化为卫气，调节腠理，抵御外邪侵袭。若脾不散精，一方面表现为脾阳不升，水谷精微不能上归于肺，津微不布；胃气不降，不能将食糜下输小肠以泌别清浊，致水湿内生，湿聚成痰。另一方面中焦不能受气取汁，脾不能为胃行其津液，后天之本化源动力不足，气血津液不能正常转运输送，形成气血两虚之象。

《傅青主女科》言：“脾非先天之气不能化，肾非后天之气不能生”。［5］脾与肾一动一静，一散一藏，两者相互配合，相得益彰。肾气充盛，动力充足，脏腑才可运行如常，万物方可化生有源，故先有肾封藏有余而后有脾散精有力，先天之储备充足而后天动力充沛。《灵素节注类编·阴阳脏腑总论》载：“肾主蛰藏，凡一身之精，由脾输化摄聚，归藏于肾……。”肾精需借助脾胃运化腐熟之功才得以温养和灌蓄五脏六腑。若“脾不散精”，则气血化生乏源，肾无营气之濡养，无胃气之庇护，藏之无力，五脏虚衰，百病由生。

2 肾失封藏、脾不散精与POI 的发病关系

2.1 肾失封藏——发病之根本 天癸属阴，精藏于肾，肾为五脏六腑之根本。刘静君教授认为POI 治疗首责于肾，尤以重视其封藏之功。肾藏精，为天癸之源，肾气盛衰主宰着天癸的至竭与月经的行止。肾中所藏真阴真阳是人体生命活动的源泉，若先天禀赋不足，肾封藏不足，则元气无以化生，脾胃气化动力乏源，水道不利，肾精不得养五脏六腑，一身精微皆不足，胞宫失养，经水不足，出现月经量少、月经后期、甚则闭经。若肾阴匮乏，阴不敛阳，上扰头面而烘热汗出，扰动心神，则心烦易怒。肾为一身阴阳之根本，阴阳失衡，动静失调，则夜卧不安，发为不寐。肾主骨，肾虚则骨亦不充，骨质流失，骨密度下降，易发生骨质疏松、甚则骨折等疾病。

2.2 脾不散精——发病中心环节 POI 发病与心、肝、脾、肺四脏关系密切。刘静君教授根据临床观察发现，此病常见于节食控制体质量或因压力、情绪导致饮食摄入过少的人。《万氏女科》曰：“妇人女子闭经不行，一则脾胃损伤，饮食减少，气耗血枯而不行。”过度思虑与节食最易伤及脾胃。若长期情志不遂，思虑过度，或饮食不节，或劳倦过度，损伤心脾二脏，心气被抑，心营暗耗，不能化赤为血，脾不能运化水谷，脾气结而胃纳受累，久之则气血生化之源匮乏，水谷精微化源不足，血枯无以濡养胞宫而发为月经过少或闭经［8］。饮食摄入过少，脾之散精濡养之力减退，气血乏源，不能濡养五脏，最终导致肾气虚衰、卵巢萎缩、卵泡枯竭等，故认为脾不散精是POI 发病的中心环节。其发病与《素问·上古天真论》中女性衰老从“阳明脉”到“三阳脉”最终到“冲任”“天癸”的理论相一致。

3 POI 的临床治疗

3.1 育阴涵阳、培阴育阳 肾为水火之脏，藏真阴而寓元阳，肾之不足有阴阳之分，POI 临床治疗应首辨阴阳，注重育阴涵阳、培阴育阳［9］，以此来平衡肾之阴阳。POI 患者临床多以肾阴虚为主，刘静君教授多选熟地、酒萸肉、菟丝子等补益肝肾药物滋阴恋阳；助生阴中之阳可采用甘润壮水之剂，如六味地黄丸、左归丸来调节肾之阴阳偏颇；伴烘热汗出者，可在方中加桑叶、浮小麦等药物收涩敛汗；为防骨质疏松、阴道干涩者，方中可加葛根，促进内源性雌激素的分泌，反馈性地改善卵巢功能，使卵巢功能得以恢复、提高［10］。肾阳虚时选用右归丸等方剂，用熟地、酒萸肉等药物滋阴，附子、肉桂温阳化气。若肾阴阳两虚，可采用二仙汤合二至丸加减平衡阴阳。研究发现，由二仙汤加减变化的成药补肾养精颗粒具有使POI 模型大鼠雌二醇（estradiol，E2）、抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平提高，卵巢血管分布增加，卵泡发育改善，成熟卵泡增多的作用［11］。

3.2 滋肾养血 “精气之生息有限，而耗损无穷”是形成POI 的重要原因，故“元气既损，贵在复之”。复人之元气，肾之精气，采用补肾填精养血之法，使肾封藏有度，精血藏之有室，化之有源，经血按时来潮。刘静君教授临床常用血肉有情之品滋肾填精养血，如阿胶、鹿角胶等，阿胶滋阴养血，鹿角胶补肾益精强筋骨。另善用白芍养血调经、敛阴止汗，龙眼肉养心生血安神。此外，气为血之帅，加黄芪、党参等益气之品可促进血液生成及运行。研究发现，滋肾养血类药物具有增加POI 患者卵巢体积、基础窦卵泡数、卵巢最大血流速度的作用［12］。

3.3 补肾活血 李积敏于《肾虚血瘀论》中云：“久病则虚，久病则瘀，虚可致瘀，瘀可致虚。”瘀血不去，新血不生，精无所化，肾精亏虚。肾虚是POI 的重要病机，血瘀为其病理因素，肾虚与血瘀往往相伴而行，故刘静君教授常在补肾的基础上加用川芎、当归等活血药物，既能补肾填精，补冲固任，又能养血活血，畅通胞脉，增加子宫血流灌注。研究发现，补肾活血中药具有降低患者血清FSH、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平，提高血清E2水平的作用［13］。

3.4 助脾生血——补脾、畅情、调气三法同治 习惯性节食与压力增加等往往会导致POI 的发生。刘静君教授在POI 治疗上顾护脾胃之运化，助养后天之本，以散精生血，倡导补脾调食、畅情志、调气机三法同治。“气血同源，补脾为要”，遣方用药多使用白术、山药、茯苓等健脾之品助养脾胃之气；此外，嘱患者正常规律饮食，多食五谷。女子多忧、多虑易伤及脾胃，脾土侮肝木，无土木无以植立。肝木疏土，助其运化之功，脾土荣木，成其疏泄之用［14］。临床多采用香附、白芍、柴胡等药物，使肝疏脾健胃和，情志畅达，病去半矣。脾胃聚于中焦，气机不畅，脾不散精，津液不布，化生水湿痰饮，阻滞脉络，久之气血运行不畅，瘀血内停。调理脾胃之气机，常用苍术、白术、陈皮等燥湿化痰行气之品，可使邪有出路，痰瘀皆消，脾健，经血运行如常。

4 验案举隅

女，35 岁，2019 年10 月8 日因“月经周期延后伴量少3 年”来山东中医药大学附属医院就诊。既往月经规律，7/28 d，量中，色暗红，无血块，无痛经。近3 年因工作压力较大，月经40 d 至6 个月一行，量较前减少1/2。末次月经：9 月30 日，量少同前，无血块，无痛经。现症见：偶感腰酸，无腹痛及乳胀。纳呆眠欠佳，二便调。舌淡红，苔薄白，脉沉细。既往史：孕3 产1 人流2。2019 年4 月当地医院激素六项（经期第5 天）：FSH 46.37 U/L，LH 27.32 U/L，E292.598 pmol/L，孕酮（progesterone，P）0.53 nmol/L，催乳素（prolactin，PRL）0.893 nmol/L，睾酮（testosterone，T）0.116 nmol/L。初诊当日于山东中医药大学附属医院查激素六项示：FSH 60.93 U/L，LH 38.33 U/L，E281.874 pmol/L，P 0.407 nmol/L，PRL 0.655 nmol/L，T 0.136 nmol/L。妇科超声示：双侧卵巢体积偏小，左卵巢体积大小2.3 cm×2.1 cm，右卵巢体积大小1.9 cm×0.9 cm，内膜厚约0.55 cm。

西医诊断为POI，中医诊断为月经后期（脾肾两虚证）。治疗上以补肾健脾为治法，中药以经方毓麟珠加减化裁：党参15 g、麸炒白术12 g、茯苓9 g、熟地黄15 g、白芍12 g、当归12 g、川芎9 g、菟丝子15 g、鹿角胶6 g、盐杜仲12 g、炒山药30 g、合欢皮15 g、葛根30 g、炙甘草9 g，21 剂，每日1 剂，水煎分2 次服，经期停中药。排除禁忌后嘱患者口服芬吗通治疗3 个周期，每日1 片，下一周期自月经第1 天开始服用芬吗通。

二诊（2019 年11 月10 日）及三诊（2019 年12 月4 日），患者服药期间月经规律，经量较前增多，腰酸减轻，纳眠均改善，故均在首诊方基础上稍加改动，中药继服。四诊（2020 年1 月12 日），患者末次月经1 月8 日，量较前增多。纳眠可，二便调。激素六项：FSH 9.71 U/L，LH 5.07 U/L，E2125.904 pmol/L，P 0.713 nmol/L，PRL 0.599 nmol/L，T 0.149 nmol/L。激素水平降至正常后嘱患者停服芬吗通。6 个月后电话随访，患者月经周期规律，经量正常。

患者感腰酸，经量少，有2 次流产史，此为肾水不足、肾精亏虚之象，先天之肾气不固、肾精不藏，进而脾之运化无力，饮食欠佳，气血生化乏源，导致天癸耗竭，冲任虚衰，胞宫失养，引发POI。其平素工作与家庭琐事繁多，思虑伤脾，脾不能升散五谷精微、濡养五脏，亦会影响肾之封藏，经水不能适时来潮。方选毓麟珠加减，方中党参、麸炒白术、茯苓、炙甘草为四君子之组成，可健后天之脾气，其药理研究具有促进消化吸收、调节胃肠运动的作用［15］。熟地黄、白芍、当归、川芎为四物汤之组成，可养血活血调经；药理研究表明四物汤具有雌激素样作用，可通过生物途径修复衰老小鼠的代谢紊乱［16］，同时还能够改善血液循环，减少因服用芬吗通而导致静脉血栓的风险。菟丝子、鹿角胶、盐杜仲等药物补肾滋阴恋阳，菟丝子具有雌激素样作用［17］，杜仲具有抗衰老、抗氧化、提高免疫力的作用［18］；炒山药可肝脾肾三脏同补，具有抗氧化、抗炎、调节肠道菌群的作用［19］；合欢皮解郁安神，具有抗抑郁的作用；葛根入脾胃经，可鼓舞脾之清阳上升，助其散精，同时葛根具有补充雌激素的作用［10］。诸药合用，共奏滋肾健脾、补气养血解郁之效。李善霞等［20］研究发现，毓麟珠在改善双侧卵巢基础窦卵泡数、子宫内膜厚度、激素水平方面与芬吗通疗效相当，临床疗效方面优于芬吗通。

芬吗通是雌孕激素复合制剂，临床常用来治疗POI，但常有患者在停芬吗通后月经未来潮。刘静君教授在使用芬吗通基础之上加用中药，患者常在数月后血清FSH 值明显下降，且月经能够较为规律来潮。同时刘静君教授认为，如临床仅用中药治疗POI，治愈时间过长，且POI 患者易伴焦虑等情绪，此时中西医结合治疗，中药配合芬吗通可缩短病程，缓解患者焦虑情绪，利于疾病的转归。

5 小结

POI 病因复杂，近年来其发病率呈上升状态，且更趋向年轻化，其除导致月经变化外，对女性心理也造成巨大影响。肾失封藏是POI 发病之根本，脾不散精是发病中心环节。调节脾肾脏腑功能，使冲任气血充盛，经血生化有源，肾精充盛，气机畅达，则经水按时而至，卵巢功能逐渐改善，同时也能调畅患者情志，改善其躯体症状，提高生活质量。