颌骨发育中软骨细胞肥大调控机制及其作用的研究进展

陈 龙， 代杰文， 沈国芳,2

（1.上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颅颌面科，上海市口腔医学重点实验室，上海市口腔医学研究所，国家口腔疾病临床研究中心，上海 200011；2.上海健康医学院，上海 201318）

人的软骨主要分为原发性软骨和继发性软骨。原发性软骨随个体发育而形成，主要由遗传因素调控，包括长骨软骨、肋软骨等；继发性软骨有延迟的发育时间，细胞来源于已形成骨的骨膜，没有二级骨化中心等特点[1]，例如下颌骨髁突软骨等。 软骨结构分为3 层：表层为静止层，包含成纤维细胞、成软骨前体细胞；中间层为增殖层，由增殖期软骨细胞组成；最下方为肥大软骨细胞层，体积增大的软骨细胞聚集于该层。 软骨在颌面部与口颌系统发育、功能、美观等息息相关[2]。 本文聚焦于肥大软骨细胞层在颌面部发育中，就软骨细胞肥大的调控因素和其作用机制，以及其异常导致的疾病作一综述。

1 软骨细胞肥大调控因素

正常状态下软骨的发育成熟，需经历软骨细胞肥大阶段。 这一过程受到多种因素调控。

1.1 激素

激素可影响软骨细胞肥大。 糖皮质激素可以抑制静止区细胞活化为增殖软骨细胞, 并且抑制肥大软骨细胞分化，导致软骨发育迟缓[3]。 生长激素可加速生长迟缓大鼠的软骨细胞生长、增殖和肥大[4]。

1.2 表观遗传

组蛋白去乙酰化酶4 （histone deacetylase 4，HDAC4）与Runx2 基因相互作用来调节软骨细胞肥大和软骨内骨形成[5]。 在生长板软骨中，组蛋白甲基转移酶（HDAC）与HDAC4 联合抑制Runx2 活性和肥大，缺乏该酶的软骨细胞会加速肥大[6]。

1.3 信号通路

1.3.1 磷酸化磷酯酰肌醇3 激酶-丝/苏氨酸激酶(phosphateidylinositol 3 kinase/serine-threonine kinase,PI3K/Akt)信号通路 Matsuzaki 等[7]证实了PI3K-Akt 信号通路下游的叉头转录因子（fork head box class O，FOXO） 家族与软骨细胞的自噬和软骨形成所必需的蛋白聚糖息息相关。

1.3.2 Wnt 信号通路 在软骨内，Wnt 通路对软骨细胞增殖、肥大、基质形成、骨化都有着直接和间接的影响。其主要通过协调软骨细胞发育过程中Sox9 和Runx2基因的表达变化来调控软骨细胞的增殖和肥大状态[8]。

1.3.3 IHH 和PTHrP 信 号 通 路 IHH （Indian hedgehog）是参与软骨内成骨的重要因子，主要在肥大前软骨细胞中表达， 甲状旁腺激素（parathyroid hormone related peptide，PTHrP） 及其受体是软骨细胞增殖和肥大的重要调节因子[9]。 IHH 信号通路和PTHrP 信号通路相互影响、相互作用，共同影响软骨细胞增殖、肥大和分化的过程。

1.3.4 IGF1 信号通路 胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1） 通过促进软骨细胞增殖和成熟、抑制细胞凋亡，影响骨骼发育。IGF1 通过IGF1 受体 （IGF1 receptor，IGF1R） 传递信号，IGF1R 在生长板增殖软骨细胞和前肥大软骨细胞中表达。Wang 等[10]证实了在IGF1 敲除小鼠模型中，终末肥大软骨细胞的体积减少了30%。

1.4 离子通道

软骨细胞表面有多种离子通道在调节关节软骨细胞代谢、发育中发挥重要作用。

1.4.1 瞬时受体电位通道 瞬时受体电位通道（transient receptor potential channels，TRPC） 是维持骨钙信号和钙代谢动态平衡的通道。 Wei 等[11]发现上调TRPV5 可能通过Ca2+内流介导激活Ca2+钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/calmodulin-dependent kinaseⅡ，CaMKⅡ） 磷酸化， 从而激活MAPK 和Akt/mTOR 信号通路在软骨细胞发育中起关键作用。

1.4.2 体积调控阴离子通道 体积调控阴离子通道（volume-regulated anion channel，VRAC）具有细胞肿胀激活性和阴离子通透性， 与维持细胞体积稳定、细胞力传导、细胞增殖与凋亡等活动有密切关系[12]。VRAC 主要通过影响调节性体积减小进而调控细胞体积的变化。

1.5 其他因素

软骨细胞肥大还与细胞器有关。 同增殖层相比，肥大层部分细胞器体积增加了126%，说明细胞器合成也可促进软骨细胞体积的增大[13]。 糖代谢异常也能影响软骨细胞肥大进程，软骨细胞中总细胞聚糖量的改变与软骨细胞的肥大密切相关[14]。

2 软骨细胞肥大异常导致的疾病

软骨细胞肥大阶段受到干扰会导致正常的软骨组织无法形成，导致病变。

骨关节炎进程中，软骨细胞加速肥大，凋亡增多，细胞外基质降解，分泌一些细胞因子，募集血管，激活破骨细胞，造成关节软骨的破坏，还能加速关节软骨骨化[15]。 童年慢性肾病患者软骨发育成熟受到干扰，导致骨软骨发育异常，只有30%的患者能长到正常成年人身高[4]。 糖尿病可延迟软骨细胞成熟和肥大，导致骨软骨发育迟缓[16]。

3 软骨细胞肥大调控对颌骨发育影响

面部形态的发育取决于骨、软骨、牙齿的精确定位。 除了颅顶骨，颅颌面部的骨均为软骨内成骨，都需经历软骨细胞肥大过程。 软骨细胞肥大对颌面部软骨的发育、软骨内成骨的进程，乃至后续颌骨的发育，都有着重要的影响。 该进程异常会导致一系列的颅颌面部疾病。

当发育过程中部分的软骨细胞肥大受到抑制，就可能发生钙化和继发性骨重塑，导致下颌骨发育不足、下颌后缩，也可能增生为骨软骨瘤[17]，还会引起一些颌面部畸形，如Meckel 软骨的发育异常，其也是第一、二鳃弓综合征可能的病因之一[18]。 另外蛋白质摄入不足也而会影响肥大软骨细胞的数量和体积，进而导致颌骨高度发育不足、面部畸形[19]。

软骨细胞肥大过度可能会导致肥大细胞层增厚、髁突增生，也可能会导致炎症因子异常分泌增多，促进软骨降解，加速骨化，导致髁突骨关节炎。异常的增殖肥大和分化可能会造成软骨发育不全，还会继发严重颅颌面发育畸形，在神经嵴细胞开始特异性缺失Memo1 基因的表达， 会使之后肥大的软骨细胞区增加，同时血管浸润和矿化减少，导致严重的颅底畸形[20]。由此可见，软骨细胞肥大进程稳定对颅颌面部的正常发育至关重要。

综上所述，迄今在信号通路、表观遗传等方面，关于调控软骨细胞肥大进程的研究， 已有许多进展。 然而，在离子通道、细胞器等方面对调控软骨细胞肥大的研究却极少涉及，而这些因素很有可能在软骨细胞肥大过程中发挥重要作用。 在颅颌面外科领域，骨软骨发育异常导致的颌面部畸形是很重要的一部分疾病，研究也多聚焦于治疗方面，缺少针对病因的系统性研究，对基础发育过程中的软骨发育异常更是关注不足。 在今后的研究中，如何利用现有的研究方式来扩大对软骨细胞肥大进程的研究，以及如何将现有的大规模研究内容同今后的研究方向很好地进行整合是至关重要的，对于软骨发育异常疾病的防治也有着重大的意义。