术后镇痛药物的逻辑选择

2022-11-24孙娇丽张咸伟

临床外科杂志 2022年6期

孙娇丽张咸伟

全世界每年有超3.1亿人接受手术治疗，其中，80%以上的病人会经历急性术后疼痛[1]。对病人而言，术后镇痛不佳严重影响病人术后康复和生活质量[2]。近几十年来，医护对术后疼痛的管理意识逐渐增强，且术后镇痛管理技术飞速发展。虽然疼痛已经被提议纳入第五生命体征，手术方式也已大幅改良，新型术后镇痛药物、新型镇痛技术不断出现，但仍然有20%病人在术后24小时内经历剧烈术后疼痛，这一数据在过去30年基本保持不变[3-4]。疼痛的强度和持续时间增加了病人持续性术后疼痛的可能性，导致长期的心理、社会和经济困境[2]。术后疼痛治疗的不足仍然是全世界一个相当大的问题[5]。加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念下的疼痛管理建议临床医生采用低阿片、多模式、个体化术后镇痛，减少不良反应[6-7]。在使用多模式镇痛时，临床医生很有必要对镇痛药物的药理学及逻辑选择有更好的理解。

常用的术后镇痛药物

一、阿片类镇痛药

阿片类药物仍然是目前术后镇痛的最重要组成部分[8]，主要通过作用于脊髓和大脑的阿片受体产生镇痛作用。需要注意：阿片类药物可产生镇痛和痛觉过敏双向作用，同时还存在诸多不同程度的不良反应，如呼吸抑制、恶心呕吐、药物依赖和耐受等。采用低阿片多模式镇痛策略，有利于病人功能恢复[6]。

1.吗啡：是最早使用的经典阿片类镇痛药，作用于中枢的μ、κ、δ阿片受体，具有很强的镇痛作用，但其呼吸抑制、成瘾等不良反应明显，并且其活性代谢产物M3G和M6G可能导致其不良反应增加。另外，吗啡还可以释放组胺，诱发哮喘。多年来，吗啡的改良和替代研究一直在进行。

2.芬太尼及其衍生物：芬太尼为人工合成的强效麻醉镇痛药，镇痛机制类似吗啡，镇痛作用为吗啡的50～100倍，且作用长，没有活性代谢产物，不释放组胺。舒芬太尼的效价是芬太尼的5～10倍，起效迅速，血流动力学稳定，药物蓄积小。等效剂量下，与芬太尼相比，舒芬太尼的呼吸抑制发生率低，恶心呕吐等不良反应更小，且个体差异更小，目前国内广泛用于术后疼痛的治疗[9]。

3.羟考酮：羟考酮通过κ和μ受体介导发挥作用、安全有效，其镇痛作用约为吗啡的5倍。羟考酮的清除率存在性别差异，女性比男性慢25%[10]。此外，羟考酮有κ受体激动效应，可能在缓解内脏痛方面具有一定优势。

4.氢吗啡酮:氢吗啡酮是一种半合成的吗啡衍生物，是纯μ受体激动剂。镇痛作用为吗啡的5～7倍，不良反应较吗啡轻，且没有肾损害，作用时间较吗啡短，没有组胺释放作用。因此，不能耐受吗啡者可使用氢吗啡酮代替[11]。

5.地佐辛:地佐辛被认为是μ受体部分拮抗剂和κ受体激动剂，主要通过激活κ受体发挥镇痛作用。镇痛强度、起效时间和作用时间与吗啡相似，但治疗剂量一般无明显的呼吸抑制作用，成瘾性低，恶心呕吐等不良反应轻。然而，新近研究却发现，地佐辛主要通过部分激动μ受体发挥镇痛作用，而对κ受体具有拮抗作用[12]。

6.布托啡诺:布托啡诺是μ受体部分激动剂、κ受体完全激动剂。镇痛强度、起效时间和作用时间类似于吗啡，呼吸抑制发生率低于吗啡，且镇静、呼吸抑制呈剂量依赖性，并有封顶效应，成瘾性低。

7.纳布啡:纳布啡主要激动κ受体、部分拮抗μ受体发挥镇痛作用。镇痛效应与吗啡相当，且有一定镇静作用，呼吸抑制发生率低于吗啡，且具有天花板效应；起效迅速，作用持久；依赖性低，不良反应少。

8.喷他佐辛:喷他佐辛主要通过激动κ受体发挥镇痛作用。呼吸抑制发生率低于吗啡，不易产生依赖性，恶心呕吐不良反应少。

二、非阿片类中枢镇痛药

曲马多：曲马多为人工合成的非阿片类中枢镇痛药，具有弱阿片类激动效应，通过激动μ受体及抑制单胺氧化酶再摄取发挥镇痛作用。由于其独特的作用方式，且在临床镇痛范围内几乎没有呼吸和心血管并发症，因此曲马多是术后镇痛中普遍使用的镇痛药物，尤其适用于对呼吸管理要求较高的口腔、耳鼻喉科及甲状腺手术的术后镇痛[9]。

三、对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎镇痛药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)

对乙酰氨基酚和NSAIDs对轻中度疼痛有效，是ERAS下多模式镇痛方案的重要组成部分[13]。NSAIDs通过抑制环氧化酶(COX)活性而发挥镇痛作用，依据其作用机制分为非选择性和COX-2选择性NSAIDs。非选择性NSAIDs镇痛同时容易导致胃肠道损伤，血小板功能抑制等不良反应，而选择性COX-2抑制剂抑制血小板功能和消化道出血等不良反应少。常用的非选择性NSAIDs包括酮咯酸、布洛芬、氟比洛芬酯等，选择性COX-2抑制剂主要以帕瑞昔布钠为代表。应注意：NSAIDs使用指南建议评估其不良反应，如血栓栓塞事件风险增加、胃肠道出血和心力衰竭恶化[3]。对乙酰氨基酚，又称扑热息痛，其镇痛的确切机制尚不清楚，可能部分通过抑制环氧酶发挥作用，类似非甾体类抗炎药。有证据表明，切皮前服用对乙酰氨基酚可提供预防性镇痛，减少24小时阿片类药物消耗，降低术后呕吐的发生率[14]。

四、局麻药

与上述镇痛药物不同，局麻药通常作为区域麻醉-镇痛技术中的主要麻醉剂使用。它可以独立镇痛，或在多模式镇痛中减少阿片类药物使用，减少不良反应。目前普遍使用的局麻药有布比卡因、利多卡因、罗哌卡因等，常采用周围神经阻滞、区域阻滞或硬膜外镇痛的方式进行术后镇痛。近年来，围术期静脉持续输注利多卡因被认为可一定程度减轻急性术后疼痛，减少恶心呕吐发生率，减少术后镇痛药物的用量[15]。利多卡因也可以通过贴剂经皮给药，在某些特定的手术类型中，术后可考虑使用经皮利多卡因，且毒性风险较低。

五、其他镇痛药

氯胺酮是一种NMDA受体拮抗药，最初是作为一种分离麻醉药应用，随着NMDA受体的研究，氯胺酮潜在的抗痛觉过敏引发了人们的兴趣。它可以适当镇痛而不会造成呼吸抑制，显示出了其优势。艾司氯胺酮可预防术中阿片类药物应用引起的痛觉过敏和急性阿片耐受[16]。但试验大多包含不到50名病人，不建议将其作为术后镇痛策略的常规部分，需要进行更多研究来确定氯胺酮在多模式镇痛中的作用[3,8]。

加巴喷丁类药物(加巴喷丁和普瑞巴林)是抗惊厥药物。加巴喷丁作为一种非阿片类镇痛剂被用于治疗术后疼痛，部分原因是在治疗神经病理性疼痛方面取得了成功。尽管有Meta分析表明，术前单剂量加巴喷丁或普瑞巴林在缓解术后疼痛和减少阿片使用上表现出优势,值得注意的是，最近的数据表明，加巴喷丁不能减少全膝或髋关节置换手术病人术后疼痛和吗啡消耗量[17]。并且，加巴喷丁类药物的使用导致头晕和视觉障碍[18]。美国食品和药物管理局发出警告：加巴喷丁类药物可能有潜在呼吸抑制作用。因此，很多学者并不建议将二者用于术后镇痛[18]。

右美托咪定是高选择性α2受体激动剂，主要用于临床镇静。有研究报道右美托咪定能改善病人急性疼痛，减少阿片类用量，但是右美托咪定可能增加呼吸抑制和心动过缓的风险[19]。

术后镇痛药物的选择依据

一、根据术后疼痛的发生机制选择适当的镇痛药。

外周敏化和中枢敏化是术后疼痛发生的重要机制。选择作用于疼痛传导通路不同部位的药物，将具有不同作用机制的药物联合使用产生协同效应，从而减少单一药物策略的不良反应。

二、根据手术部位与手术方式选择镇痛药物。

眼科手术，术后疼痛一般并不剧烈，应避免使用导致眼内压升高的药物。可选择NSAIDs、曲马多、羟考酮等。

口腔、耳鼻喉科及甲状腺手术因其部位的特殊性，对呼吸管理的要求更高，应尽量使用对呼吸抑制较小的镇痛药，如曲马多、地佐辛、羟考酮及氢吗啡酮等。并且需要注意：小手术也有大痛苦，如扁桃体手术、面部整形手术术后疼痛剧烈，可能需要更强、更大剂量的术后镇痛药物[4]。

胸科手术术后疼痛常见原因包括：手术创伤、肋间神经压迫或损伤、留置引流管等，ERAS及中国胸外科围术期疼痛管理专家共识推荐临床医师术前采用氟比洛芬酯、帕瑞昔布钠用于全身性预防性镇痛，术中及术后采用局麻药为基础的椎旁神经阻滞、硬膜外镇痛、肋间神经阻滞或切口周围浸润联合全身使用镇痛药物的方法达到科学有效的全程镇痛[6,20]。

胸腹部手术后的镇痛治疗应考虑体表和内脏性疼痛两个方面。具有κ受体激动效应的镇痛药(如羟考酮、纳布啡)可能在治疗内脏性疼痛中显示出其优势。开胸及开腹手术相对胸腔镜及腹腔镜手术而言，创伤更大，疼痛更剧烈，需要的镇痛药物也更多。

此外，不同类型的手术组织损伤不同。骨膜的疼痛阈值较深部躯体组织低，因此骨科手术比软组织手术疼痛更强。术后需要更强、剂量更大的镇痛药物，但是考虑到骨科手术病人需要术后尽早进行功能锻炼，需选择镇静作用弱的药物。可选择NSAIDs、曲马多、用于区域镇痛和硬膜外镇痛的局部麻醉药等。

三、病人的个体差异影响术后镇痛的逻辑选择。

小儿不能像成人那样表达自我感受，疼痛评估不完善，且各系统器官发育不成熟。因此，小儿术后镇痛的难度大，镇痛药物的选择应格外谨慎，且剂量要适当减量。老年人各器官组织发生退行性变，而且常常合并其他疾病，对药物耐受性降低。老年病人的镇痛药物选择更应慎重，以减少药物不良反应。合并肝肾功能障碍者应尽量避免选择通过肝肾代谢的镇痛药物，以免加重肝肾损害。

一般情况下，产妇并非“病人”，剖宫产“病人”较年轻、代谢旺盛，术后PCA的用量可能很大；但哺乳对镇痛药有很高的要求。另外，需要特别注意，受药物作用的受体、药物代谢酶活性、转运蛋白等的影响，术后镇痛的药物治疗存在十分明显的个体差异。如OPRM1基因118A→G病人对阿片类镇痛作用的敏感性明显降低，这类病人使用阿片类药物时，可适度加量[21]。CYP2D6和CYP3A4均属于脏脏CYP450基因家族，在羟考酮、曲马多等的代谢中发挥重要作用，例如，CYP2D6慢代谢者使用曲马多和羟考酮时镇痛效果不良的发生率增加，而快代谢者药物不良反应风险增加。CYP3A4 基因多态性影响CYP450的活性，进而影响多种药物的生物代谢，CYP3A4* 1G/1G病人比野生型CYP3A4 *1/1G 病人需要的芬太尼和曲马多的量小。ABCB1基因编码转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)，在调节药物通过血脑屏障中起重要作用。非编码的3435C>T病人可减少P-gp表达，需要较少的阿片剂量[22]。可见，基因变异与药物反应个体间变异相关，他们可以影响疼痛敏感性和术后疼痛强度，这些术后疼痛的遗传学方面取得的进展，可能用于预测哪些病人在遗传学上易患严重术后疼痛，或者用于预测调整病人术后阿片类药物的使用剂量。

术后镇痛的选择

一、术后镇痛涉及的常见概念

病人自控镇痛(patient controlled analgesia,PCA)：是一种依赖于镇痛装置的给药技术，可根据手术类型、病人年龄、体重等情况配置相应的镇痛药物，设定参数，在维持血药浓度稳定的同时，满足个体化需求。PCA根据给药途径不同可分为静脉PCA(PCIA)、硬膜外PCA(patient-controlled epidural analgesia，PCEA) 、外周神经阻滞PCA(PCNA)和皮下PCA(PCSA) ，其中PCIA是目前最常用的PCA方式，适用于术后中重度疼痛[8]。PCIA起效快、用药相对个体化，病人满意度高[8]。

预防性镇痛：指在整个围手术期(包括术前、术中和术后)，采用多模式镇痛方法，防止外周和中枢敏化，增强术后镇痛效果，减少阿片类药物使用剂量，并降低其相关不良反应发生。美国疼痛学会《术后疼痛管理指南》提出[8]：安全有效的术后镇痛管理应从术前开始，并根据手术类型，制定个体化术后镇痛方案，采用保留阿片类药物的多模式镇痛方案，完善疼痛评估体系和监测系统，以不断完善术后镇痛的质量和疗效。术前可给予病人氟比洛芬酯或帕瑞昔布，减少术后阿片类药物的用量。此外，以局麻药为基础的局部浸润、外周神经阻滞和椎管内阻滞也在预防性镇痛中发挥重要作用。

多模式镇痛：是指针对疼痛传导通路中不同靶点及机制，同时采用多种镇痛药物或技术，获得增加或协同镇痛效果来改善术后镇痛效果，减少阿片类药物剂量，降低相关不良反应[8]。

二、术后镇痛药物给药途径

术后镇痛给药方式分为局部给药和全身给药。局部给药包括：切口局部浸润、外周神经阻滞和椎管内阻滞。全身给药主要包括：口服给药、皮下注射给药、肌肉注射给药和静脉注射给药。口服给药适用于神志清楚、非胃肠手术和术后胃肠功能良好病人的轻中度疼痛。指南不鼓励使用肌肉注射给药，因为可能会导致严重疼痛，并且吸收不可靠[6,23]。静脉单次给药适用于门诊和短小手术，术后持续镇痛更推荐病人自控镇痛PCA，是目前最常用和理想的给药方式，适用于术后中重度疼痛[8-9]。

三、多模式药物镇痛的实施

美国《术后疼痛管理指南》强烈推荐临床医师采用多模式镇痛治疗方案与神经阻滞等干预相结合的手段治疗病人术后疼痛，并根据病人的具体病情选择个体化治疗方案。其优势在于通过不同的机制和途径，使用最低剂量的阿片类药物，更好地缓解病人术后疼痛，减少不良反应[8]。

多模式镇痛的阶梯治疗：与WHO癌痛疼痛阶梯治疗策略相仿，推荐术后镇痛多模式策略也实施阶梯治疗。第一阶梯治疗主要针对轻度疼痛，如静脉曲张手术、显微镜取精术、腹腔镜检查等，建议给予非阿片类镇痛药(如对乙酰氨基酚、NSAIDs药物) 和(或)手术切口局部浸润。第二阶梯治疗针对超过第一阶梯疼痛的中度疼痛，如子宫切除术、颌面外科手术，建议按需加入弱阿片类镇痛药。第三阶梯治疗针对重度疼痛，如开胸开腹手术、大血管手术、全髋全膝关节置换术，选择强阿片类镇痛药。任一阶段治疗均可根据手术部位选择切口浸润、外周神经阻滞以及硬膜外阻滞。