葡萄膜黑色素瘤的敷贴与粒子放射治疗优劣

岳晗 钱江

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031)

葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma, 以下简称黑瘤)是一种累及眼脉络膜、虹膜和睫状体的恶性肿瘤，发病率约为百万分之六，占成年人眼内恶性肿瘤的首位，白种人最多见，其次为黄种人及黑人[1-3]。该病以视力下降为主要临床表现，可并发玻璃体积血、视网膜渗出性脱离、青光眼等。其恶性程度较高，常引起肝、肺、骨及脑转移，5、10、15年疾病相关生存率约为70%、53%和47%[1,4-5]。

由于黑瘤对传统放射化学治疗(简称放化疗)不敏感，因此眼球摘除术曾是唯一且有效的治疗手段。但该术式对患者的生理及心理造成极大损伤，严重影响生活质量。随着科技的进步，敷贴放疗、粒子放疗等新型放疗，不仅能有效杀灭肿瘤，保留眼球，还能保存一部分有效视力，相较传统放疗局部控制率更高，并发症更少，因此，以敷贴放疗及粒子放疗为代表的保眼治疗已成为黑瘤的一线治疗方法。

近距离敷贴放疗是一种放射源位于治疗目标旁的放疗。其目的是使肿瘤获得更高的局部放射剂量，同时减少对周围组织的损伤。目前眼科常用的放射性同位素为106钌、125碘、103钯，131铯[6-7]。近距离敷贴放疗可持续给予较低的放射剂量，其放射剂量随距离衰减(放射剂量=1/放射距离2)，因此剂量分布大致是从肿瘤基底部(邻近敷贴器)到肿瘤顶点递减[8]。经过放射线照射，肿瘤细胞DNA断裂，细胞膜通透性增加，细胞分裂周期停滞，细胞增殖降低，出现坏死和凋亡[9]。著名的眼黑色素瘤合作研究小组(Collaborative Ocular Melanoma Study Group，COMS)报道的中等体积(厚度在2.5~10 mm且最大肿瘤基底直径＜16 mm)肿瘤，敷贴治疗组5年及12年生存率分别为82%和57%[6,10]，与眼球摘除组无异；同时，5年累计局部复发率及眼球摘除率仅为10.3%和12.5%[11]，仍有1/3的患者可保留较好的视力[12]。

不同于以往的光子放疗(包括X-线、同位素释放的α、β、γ射线等)，粒子放疗是一种以带电荷的粒子为放射源的放射治疗，包括质子、碳离子、氦离子等。粒子放疗具有Bragg峰的特征，即粒子束经过加速器获得能量后，在精确控制下射入人体并将能量集中释放到病变部位，杀灭病灶细胞，同时能量急剧衰减回落，形成Bragg峰[13]。所以，粒子放疗对周围组织损伤更小，靶向性更好，剂量分布更均匀，近些年在全身肿瘤治疗方面得到了广泛的应用。对于葡萄膜黑色素瘤，国外报道质子放疗的保眼率大概在85%以上，5年生存率在80%以上[13-16]，重离子治疗后5年局部控制率和疾病相关生存率为92.8%和82.2%[17]。由于其具有良好的靶向性及剂量分布，因此更适用于治疗较为棘手的靠近黄斑或视乳头的瘤体[18-19]。

那么，作为放疗代表的敷贴和粒子放射，究竟哪种治疗更具优势呢？本文就近年来的相关文献作一简要综述。

1 局部控制率

肿瘤经过放射等治疗稳定后再次出现瘤体扩大，称之为局部复发，复发不仅增加了保留眼球的难度，更加大了肿瘤转移和死亡的风险[7]。因此，肿瘤局部控制率(即肿瘤无复发的概率)是黑瘤保眼治疗的重要评价指标。2013年，Wang等[8]比较了粒子放疗和敷贴放疗的治疗情况，共纳入27篇文献，涉及8 809例黑瘤，meta分析显示粒子与敷贴相比，局部肿瘤复发率更低；若粒子放疗与COMS研究中的敷贴治疗相比，粒子放疗局部复发率也更低。同年，另一篇综述纳入了49篇文献，比较了光子外放射、粒子放疗、敷贴放疗、局部切除以及激光等疗法的5年局部肿瘤控制率及复发率，结果显示虽然不同治疗中心的复发率差异较大，但经校正后粒子放疗的局部复发率仅为4.2%，明显低于敷贴的复发率，是所有治疗手段中局部复发率最低的治疗方法(敷贴放射9.5%，光子放射7.85%，局部切除18.6%，TTT激光20.8%)[7]。另一篇meta分析也显示了类似的结果：质子与敷贴放疗相比具有更好的局部控制率，更适用于视神经附近的肿瘤[20]。长期来看，美国加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco，UCSF)比较了氦重离子和碘敷贴放疗长达10余年的疗效，发现重离子治疗5年及12年肿瘤局部控制率为100%和98%，敷贴放疗是84%和79%，差异具有统计学意义，而且当肿瘤靠近视神经时，重离子治疗的局部控制率明显高于敷贴放疗[21]。同时，该团队还比较了粒子和敷贴放疗5年以后出现治疗失败的情况，治疗5年以后出现的11例局部复发者均出现在敷贴治疗组，最晚于放疗后15年复发，其5年和10年的局部复发率为11.5%和15.8%，明显高于粒子放疗的4.6%和4.9%[22]。

由此可见，以质子和重离子为代表的粒子放疗相较敷贴放疗具有更高的局部肿瘤控制率和更低的肿瘤复发率，这为今后临床医师的治疗选择提供了重要的参考依据。

2 生存预后

黑瘤作为眼部的恶性肿瘤，生存率是医患共同关心的最重要指标。那么，敷贴和粒子放疗相比，谁更胜一筹呢？一项大样本的meta分析，比较了6 718例质子、623例氦重粒子、116例重碳离子以及1 352例敷贴治疗的预后，结果显示黑瘤经过粒子(质子、氦重粒子和重碳离子)或敷贴放疗后，患者死亡率无明显差异[8]；同时，把粒子放疗与COMS研究中的敷贴治疗相比，二者的转移率和死亡率也无明显区别[8]。另一项来自罗马的meta分析也获得了相似的结论[20]。美国UCSF团队报道重离子放疗(86例)的5年和12年整体生存率为86%和67%，敷贴(98例)是76%和54%，差异具有明显的统计学意义，无病生存率在重离子组也更好；同时，经过多因素分析显示，治疗方法、年龄和瘤体大小是无疾病生存率的重要预测因素，其中粒子放疗可明显改善无病生存率(P=0.02)[21]。然而，美国国家癌症数据库(The National Cancer Database，NCDB)中黑瘤的回顾性研究中，将228例质子和996例敷贴治疗进行对比，2年整体生存率是93%和97%，5年是51%和77%，结果提示质子放疗的生存率低于敷贴治疗。但该研究作者发现本研究中质子治疗的5年生存率明显低于法国居里治疗中心报道的79%[23]；作者分析认为质子治疗组预后较差，一部分原因是排除了有合并症(包括心脏病、糖尿病等)及并发其他肿瘤的患者，另一部分原因可能是质子治疗组患者居住更远离治疗中心，从而影响随访及预后，除此之外，质子治疗的学习曲线较长也是潜在的影响因素[23]。

总之，以上各项研究的结论不尽相同，依据最大样本量的meta分析，2种放疗的生存预后基本一致，但是这些研究可能受到适应证、纳入标准、研究人数、随访时间等的差异而有所不同，因此将来需要更大样本、更长期的多中心临床实验进行探索和验证。

3 并发症

肿瘤放疗后的并发症是不容忽视的另一项评价指标，对于有重要视功能的眼球组织更是如此。敷贴放疗的主要并发症为白内障、视网膜脱离、青光眼、放射性视网膜病变、放射性视神经病变等；COMS研究中，报道的敷贴放疗后5年白内障发病率为83%[25]，视乳头新生血管的患病率是5.2%[26]，另外视力不佳也与放射性视神经病变有关。而粒子放疗常见的并发症包括白内障、视网膜脱离、眼表改变、青光眼、黄斑病变及放射性眼底病变等[13]。法国居里治疗中心报道质子放疗的并发症有：白内障(48%)、黄斑病变(37%)、继发性青光眼(23.4%)、放射性视神经病变(18%)、睫毛缺失(12%)、渗出性视网膜脱离(8.5%)、玻璃体积血(8%)、干眼症(6%)及角膜炎(7%)[13]。那么，这2种放疗的并发症情况有无差异呢？

有研究[8]系统比较了文献中质子放疗和COMS研究中敷贴放疗的并发症，发现质子放疗的放射性视网膜病变和白内障更少见，放射性视神经病变和继发眼球摘除率无差别。另外，UCSF团队对比了重离子和敷贴治疗后的并发症，发现前者的眼前段并发症更多，比如干眼症、睫毛缺失和新生血管性青光眼，而后者的玻璃体积血和继发性斜视更为常见[27]。另一项对比敷贴和质子放疗的研究也提示新生血管性青光眼在质子治疗组略高[28]。究其原因，粒子放疗的眼前段并发症主要与入射光效应(entrance beam effects)有关，虽然粒子放疗拥有Bragg峰特征，但在粒子束通行的眼球表面依然会接受到一定的放射剂量，因此对眼表存在损伤可能[27]。来自日本的团队对比重离子单一照射和双照射方向治疗黑瘤的并发症，发现在肿瘤接受同等照射剂量的情况下，单一方向照射组3年新生血管性青光眼发生率为41.6%，双照射方向组仅为13.9%[17]，正是由于双方向照射时可减少每个方向的照射剂量，因此对眼表和前房的损伤更少，这也为减少粒子放疗的前段并发症提供了可行的治疗思路。

由此可见，粒子放疗的眼前段并发症相对多见，比如干眼、睫毛缺失和新生血管性青光眼，而敷贴放疗的白内障和后段并发症略多。这主要与瘤体的位置、大小，放射源的位置、照射方向以及照射剂量有关。如何能在保证放射治疗效果的同时，进一步减少眼部并发症是今后放射治疗的重要研究课题。

4 视力

放射治疗后还有多少患者能保留一些视力呢？COMS研究报道敷贴放疗3年后平均视力为0.16，其中术后视力＞0.5者占34%，＜0.1者占45%，视力差的危险因素包括肿瘤较厚，距离黄斑区更近，合并糖尿病，视网膜脱离以及非圆顶形的肿瘤[29]。我国魏文斌教授团队分析了819例敷贴治疗患者，平均随访34个月后，视力不变者占48%，视力提高者占10%，视力下降者占42%[30]。粒子治疗方面，居里治疗中心的2 413例患者在质子治疗98个月后，21%患者视力＞0.5，58%视力＜0.1。长期来看，UCSF团队报道重离子治疗10年后，23%患者可以保留0.5以上的视力，66%患者视力＜0.05[24]。瑞士质子治疗团队平均随访120个月后，21%患者可保持大于0.6的视力[31]。另外，有相关研究对比了敷贴和质子放疗的视力和光学相干层析成像(optical coherence tomography, OCT)改变[18]，结果显示，在所有肿瘤中，敷贴和质子治疗6个月和12个月后视力差异无统计学意义，但对于距离中心凹＜2 mm的肿瘤，质子组视力丧失更少，视力预后更好；用OCT观察发现敷贴放疗后外层视网膜中断以及视网膜萎缩更为常见，质子治疗组则多表现为更轻微的视网膜外层改变[18,32]。

总之，不同文献报道的视力预后各不相同，这些差异主要受到视力基线水平、肿瘤部位、治疗剂量以及并发症等多因素影响。总之，敷贴和粒子放疗的患者无论短期还是长期均可保留一部分视力，这有助于提高和改善患者的生活质量。

5 治疗设备及治疗费用

另外，敷贴与粒子放疗对治疗设备的要求不同。粒子放疗需要借助大型加速器获取高能放射粒子，后者的建立和维护需要大量资金；而放射性敷贴器的花费更低，且易于携带。因此与敷贴放疗相比，粒子放疗对设备要求更高，可开展治疗的医疗中心更为有限[33]。治疗费用上，有研究总结了美国进行敷贴治疗的花费，平均每天花费1 594~3 553美元，如果按照最长7 d的治疗方案，大概花费1.1万~2.5万美元[34]。粒子治疗方面，欧美国家及我国粒子放疗的平均花费为5万~13万美元。虽然国际上敷贴治疗所选用的放射粒子不同，费用存在差异，但总体而言，粒子放疗的治疗费用较敷贴放疗更高。

6 结语

作为新兴放疗的代表，敷贴放疗和粒子放疗具有较高的局部肿瘤控制率，甚至还能保留一部分有用视力，因此二者具有良好的治疗前景。粒子与敷贴放疗相比，具有更高的局部肿瘤控制率和更低的肿瘤复发率。并发症方面，粒子放疗的眼前段并发症相对较多，而敷贴放疗的白内障和后段并发症略多。同时，黑瘤保眼治疗的选择与医疗机构的设备条件、患者的经济情况，以及患者的保眼意愿都密切相关。因此，敷贴放疗和粒子放疗各具优势，对于不同大小、不同部位的肿瘤，应该充分比较利弊，综合考虑后给与患者最适合的治疗方案。