儿童急性肝衰竭的肝移植治疗

王能里， 谢新宝

复旦大学附属儿科医院 儿童肝病中心， 上海 201102

儿童急性肝衰竭(pediatric acute liver failure, PALF)是一种罕见的综合征，病因多样且因年龄而异。PALF的临床表现主要包括黄疸、凝血功能障碍和肝性脑病。区别于成人急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)，PALF的定义并不强调既往是否有基础肝病[1]，因为一些遗传代谢性肝病患儿可以ALF起病。目前，PALF通常被定义为：急性起病的肝脏疾病，出现维生素K1无法纠正的凝血障碍，且凝血酶原时间(PT)>20 s或国际标准化比值(INR)>2.0，可伴或不伴有肝性脑病；或伴有肝性脑病，PT>15 s或INR>1.5[2]。

PALF虽然少见，但致死率高，常需要肝移植。肝移植仍然是目前PALF唯一疗效肯定的治疗方法，儿童肝移植病例中约15%的病因是ALF。相当比例的PALF患儿(包括进入肝移植队列的PALF患儿)可以自体肝存活[2]，因此准确预测PALF患儿的预后极为重要，这将决定哪些PALF患儿接受肝移植治疗。理想的PALF预后预测模型应该能够准确区分PALF患儿的预后，即自体肝存活还是死亡，可帮助医生做出正确的临床决策。PALF预后预测模型通常具备以下特点：(1)临床指标稳定且易得；(2)有较高的敏感度和特异度。

1 PALF的预后预测

临床上，通常用敏感度、特异度和受试者工作特征曲线下面积(AUC)来评价PALF预后预测模型的效力，只有AUC>0.8的预测模型可以被接受[1]。临床应用PALF预后预测模型时，应注意平衡敏感度和特异度的关系：(1)降低敏感度，可能导致更多预后不良(死亡)的PALF患儿未能进入肝移植队列；(2)降低特异度，则可能使一些预后良好(可以自体肝存活)的PALF患儿接受不必要的肝移植治疗。《中国儿童肝移植临床诊疗指南(2015版)》[3]推荐使用终末期肝病(model for end-stage liver disease, MELD)模型或儿童终末期肝病(pediatric end-stage liver disease, PELD)评分评估终末期肝病患儿的疾病严重程度，推荐使用肝脏损伤单元(liver injury units, LIU)评分指导儿童爆发型肝衰竭的手术时机选择。

1.1 PELD评分 PELD评分主要适用于12周岁以下儿童，评估儿童终末期肝病的严重程度，评分≥29分提示预后不良。PELD评分纳入了5个比较客观的指标，包括年龄、血清白蛋白(g/L)、INR、血胆红素水平(mg/dL)和生长发育情况。PELD的计算公式：4.36(若年龄<1岁)-6.87×ln血清白蛋白+ 4.80×ln 血清胆红素+18.57×ln INR+6.67(发育落后于同年组2个标准差)。值得注意的是，PELD评分不适用于接受某些特殊治疗的PALF患儿，比如接受人工肝治疗的PALF患儿，因为人工肝治疗可显著影响PALF患儿的血清胆红素、白蛋白及INR。

1.2 LIU评分 LIU评分可适用于18周岁以下的PALF患儿，主要纳入以下3个指标：血清胆红素(mg/dL)、PT(s)或INR、血氨(μmol/L)。LIU评分分为PT评分法和INR评分法。PT评分法的计算公式：LIU评分(PT)=3.584 × 血清胆红素+1.809×PT峰值+0.307×血氨峰值。INR评分法的计算公式：LIU评分(INR)=3.507×血清胆红素+ 45.51×INR峰值+0.254×血氨峰值。通常认为两种评分均可适用于PALF患儿的预后预测，但由于PT测得值在不同实验室间存在明显的差异，限制了PT评分法的临床应用；INR相对更稳定，LIU评分(INR)可能有更强的适用性。LIU评分(INR)>295分是肝移植较强的指征[4]。

1.3 KCH(King’s College Hospital)评分 KCH评分主要用于成人ALF预后预测，共纳入了以下几个指标：年龄、INR、肝性脑病、血清胆红素、肾功能和乳酸。区别于成人ALF，PALF患儿诊断时往往没有肝性脑病表现，因此PALF预后预测并不首选KCH评分。研究[5]表明，将KCH评分应用于PALF预后预测导致较低的敏感度和特异度。

1.4 WD指数(Wilson’s Index) WD指数是一种病因特异性的PALF预后预测模型。WD指数共纳入了5个指标，包括血清胆红素(μmol/L)、INR、谷草转氨酶(U/L)、白细胞计数(109/L)和白蛋白水平(g/L)。当评分>11分时提示预后不良，其敏感度和特异度分别为93%和97%[6]，提示病因特异性的PALF预后预测模型可以实现更准确的预后预测。

此外，动态评估也可有效提高PALF预后预测的准确性[7]。

2 PALF的肝移植手术方式

儿童肝移植的手术方式主要有原位全肝/部分肝移植和辅助性肝移植[2]。原位肝移植是最经典的术式，但由于供肝短缺、术前准备时间不足，在儿童肝移植中活体供肝肝移植(living donor liver transplantation, LDLT)、辅助肝移植和ABO血型不相容肝移植(ABO-incompatible liver transplantation, ILT)的实践越来越多，并有逐年增高趋势。

2.1 活体供肝肝移植(LDLT ) 切取健康捐肝人部分肝脏作为供肝的肝移植手术称为LDLT，其中如果供体和受体存在血缘关系，则称为亲体肝移植。LDLT在一定程度上克服了供肝短缺的问题，成为亚洲部分国家PALF肝移植最主要的术式[8]。与传统的尸体肝移植相比，LDLT具有以下优势：(1)术者可以更好地选择手术时机；(2)供肝离体(缺氧)时间短，提高了供肝质量；(3)组织相容性好，肝移植排斥风险降低。但LDLT同时也对供者造成很大的心理压力，因为供肝可造成供者死亡或者其他潜在的并发症风险。由于移植物占体质量比(graft to body weight ratio, GRBWR)> 0.8%才能有效避免小肝综合征(small for size syndrome, SFSS)的发生和移植物失功能[9]，因此LDLT可能更适用于婴幼儿。对于大年龄组PALF患儿，选择LDLT时应充分评估LDLT对供者的影响。

2.2 辅助肝移植 辅助肝移植保留受者的部分或全部肝脏，并植入供者的部分肝脏，其中植入的肝脏处于辅助地位。辅助肝移植可适用于遗传代谢性肝病(非肝硬化性)与PALF。遗传代谢性肝病患儿的肝脏只存在某些特定的代谢缺陷，往往仅需植入少量的正常肝组织即可纠正该代谢缺陷，因此理论上辅助肝移植是某些遗传代谢性疾病患儿比较理想的选择。而对于有望自体肝恢复功能的PALF患儿，辅助肝移植可帮助PALF患儿安全渡过肝衰竭期，为受者自体肝功能恢复提供机会，并可避免终生服用免疫抑制剂[10]。但由于辅助肝移植手术技术难度高，存在一定的技术问题：(1)如何平衡自体肝和植入肝的供血问题；(2)如何克服受者腹腔容积小的问题。此外，如何筛选有望自体肝恢复功能的PALF患儿也是一项挑战。这些问题限制了辅助肝移植在PALF中的推广应用。由于辅助肝移植的总体疗效优于人工肝[11]，辅助肝移植仍然是PALF的一个治疗策略。

2.3 ABO血型不相容肝移植(ILT) ILT即肝移植供者和受者的ABO血型不相容。与ABO相容肝移植(ABO-compatible liver transplantation, CLT)相比，3年内ILT移植物存活率明显降低，排斥反应和胆道并发症等明显增加[12]。但在急需肝移植、血型相符的供者不可得时，ILT仍然是挽救PALF患儿生命的唯一选择，为等待合适供者赢得时间。由于婴幼儿免疫系统和补体系统发育不成熟，婴幼儿期行ILT和行CLT的受者移植肝存活率相当[13]。当受者接受ILT时的年龄<1岁，则5年生存率可达到76%以上；但1岁以上儿童接受ILT的远期效果并不理想[14]。因此，ILT主要适用于无法获得ABO血型相容供肝的1岁以内儿童。ILT术前必须予预处理，主要是通过血浆置换和/或利妥昔单抗(375 mg/m2)有效降低血清中血型抗体滴度(1∶8以下)；术中行肝脏灌注，术后联合适用免疫抑制剂。体液性排斥反应和过度免疫引起的重症感染是ILT的严重并发症[15]。

3 PALF的肝移植术后并发症管理

随着肝移植技术的日臻成熟，肝移植受者5年存活率已较前明显改善，但肝移植术后并发症仍影响受者的生活质量、长期存活。肝移植的常见并发症有移植物失功能、血管并发症、胆管并发症、感染并发症、排斥反应、代谢并发症等[3,16]。对于PALF，由于准备时间不足、手术方式比较复杂，因此对于因PALF进行肝移植的受者，应更加关注血管并发症和排斥反应。此外还应注意原发病的进展，甚至原发病的复发可能。

3.1 血管并发症 血管并发症可发生在肝动脉、门静脉和肝静脉(移植肝流出道)，主要包括血管狭窄和血管内血栓形成。肝动脉血栓形成，肝移植受者多表现转氨酶急剧增高；门静脉血栓形成，除肝功能急剧恶化外，肝移植受者还可出现门静脉高压的临床表现；而发生肝动脉狭窄、门静脉狭窄和移植肝流出道梗阻时，肝移植受者的临床表现多样，取决于血流受阻的轻重程度。多普勒超声是首选的诊断方式，血管造影可进一步明确诊断。

3.2 排斥反应 肝移植后排斥反应包括超急性、急性、慢性排斥反应和移植物抗宿主病。超急性排斥反应发生在开放血流后数分钟至数小时内，主要见于ILT；临床上表现为严重肝功能异常伴凝血功能障碍，引起移植失败。急性排斥反应常发生在肝移植术后1周左右；临床上出现黄疸并进行性加重，伴GGT增高和凝血功能障碍；组织病理学是诊断急性排斥反应的金标准，轻度排斥反应时应调整他克莫司剂量，中度和重度排斥反应时应予激素冲击治疗。慢性排斥反应又称胆管消失综合征，多发生在肝移植术后数月至数年，尚无理想的治疗方案；临床上表现为GGT增高，伴或不伴有黄疸；慢性排斥反应的诊断依赖于病理检查。移植物抗宿主病多发生在移植后数周，早期诊断困难，晚期可出现皮疹、腹泻和骨髓移植等临床表现；典型皮损病例可行皮肤活检进行诊断[17]。

3.3 肝移植后原发病复发和进展 区别于成人肝移植，遗传代谢性肝病是儿童肝移植的重要病因，占儿童肝移植总量的15%～25%[18]。除肝脏受累外，比较多的遗传代谢性肝病存在肝外表现；当肝移植无法纠正肝外的代谢缺陷时，肝外表现可能进展，如酪氨酸血症患儿的肾脏损害、线粒体病患儿的神经系统损害等。当严重突变导致受者肝细胞某种膜蛋白表达缺失，植入供者的正常肝脏后，受者产生针对该蛋白的特异性抗体，可导致原发病复发，如进行性家族性肝内胆汁淤积症2型[19]。

4 结语

我国儿童肝移植技术日趋成熟，儿童肝移植已显著改善PALF的预后。充分讨论PALF的病因、准确评估肝移植时机、选择最合适的肝移植手术方式、科学管理防治肝移植术后并发症，将进一步改善PALF预后。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：王能里撰写文章；谢新宝拟定写作思路，修改文章并最后定稿。