胰岛素抵抗和颅颈血管病变相关性

孙景萍，徐晨悦，勾岚，纪孜硕，金奥铭，潘岳松

1.丽水市中心医院神经内科，丽水市神经系统疾病临床研究中心，丽水 323000；2.首都医科大学；3.首都医科大学附属北京天坛医院，国家神经系统疾病临床研究中心

胰岛素抵抗(IR)是外周组织对胰岛素反应不足，逐渐导致糖耐量受损，进而发展为2型糖尿病的一种状态[1]。IR形成机制十分复杂，多由遗传背景和不良环境因素共同作用产生，其中胰岛素信号转导障碍是IR形成的重要环节。大量研究表明，IR不仅与2型糖尿病相关，而且与颅、颈血管疾病的发生、发展及预后有着密切的关系。本文围绕IR的流行现况及其与症状性和无症状性颅、颈血管病变的相关性方面进行综述，为深入开展IR与颅内和颈部血管病变的基础和临床研究提供支持。

1 胰岛素抵抗的流行病学

既往研究发现IR患病率在地域、种族、性别、年龄等方面存在差异。美国1999-2002年全国健康和营养调查表明，女性胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)值要高于男性，且墨西哥裔美国人HOMA-IR值要高于白种人，男性IR患病率城市也要高于农村地区[2-3]。土耳其研究显示，IR患病率为33.2%，女性高于男性(35.6%比30.1%)[4]。此外，IR与包括糖尿病、代谢综合征、高血压和肥胖等其他相关疾病在内的死亡风险增加有关[5]。

2 胰岛素抵抗和颅颈血管病变相关性研究

2002年早期发表的综述收集了9项IR与缺血性脑卒中和5项IR与颈动脉粥样硬化的流行病学研究，这些流行病学研究表明IR与缺血性脑卒中和颈动脉粥样硬化风险增加有关[6]。然而，既往研究IR水平测量准确度、研究样本量、混杂因素等问题，尚未有明确的证据支持早期筛查IR预防脑血管疾病，仍需要更准确的测量工具和分析策略来正确解释IR与颅内和颈部血管病变之间的因果关系。

2.1 胰岛素抵抗与颅内血管病变的相关性研究 国内外流行病学和临床研究，从不同角度、采用不同研究方法阐明IR与症状性和无症状性颅内血管病变的相关性。以下主要从病例对照研究及队列研究综述两者的相关性。

2.1.1 胰岛素抵抗与症状性颅内血管病变的相关性研究 早期采用病例对照研究回顾性观察肥胖和IR与脑血管反应性关系，尚未发现肥胖个体的血管舒缩反应性减弱，与IR存在相关性[7]。近期，在不伴糖尿病缺血性卒中病例及对照(441 例比560例)研究中发现急性期和3个月时，缺血性卒中患者HOMA-IR均高于对照组，重度患者HOMA-IR均高于轻度患者且急性HOMA-IR与不良功能预后相关[8]。此外，也有研究对108例接受静脉溶栓治疗的非糖尿病首次确诊为急性缺血性脑卒中患者进行回顾性分析，研究发现IR与较差的临床结局显著相关[9]。但是病例对照研究证据等级有限，实验设计和检测方式的限制，样本量较少的原因，仅能说明IR与不伴糖尿病脑血管病变发生、严重程度或不良预后结局存在相关性，尚不能证明两者具有因果关系。

近年，国内外逐步开展大样本队列研究横断面分析，主要采用HOMA-IR、甘油三酸酯葡萄糖指数(TyG)、胰岛素敏感性指数(ISI)等指标评价IR水平，观察IR与症状性颅内血管病变、预后、死亡等的关系。López-Cancio等[10]研究证实IR是中重度颅内动脉粥样硬化性疾病的独立危险因素，随着HOMA-IR增高，动脉粥样硬化性疾病的患病率逐渐升高。我国开展多中心异常血糖调节急性脑卒中队列研究，进一步提示IR是非糖尿病急性缺血性卒中患者早期神经功能恶化的危险因素[11]。该队列另外分析发现采用HOMA-IR、β细胞功能障碍指标及葡萄糖负荷指标评价IR水平，与非糖尿病缺血性卒中患者1年卒中复发、功能预后差和全因死亡率增加相关[12-15]。韩国一项卒中登记队列中，横断面分析发现517例非糖尿病性缺血性脑卒中患者，logHOMA-IR评分与患者不良功能预后显著相关[16]。中国国家卒中登记分析16 310例[年龄(64.8±11.9)岁]缺血性卒中患者，根据TyG指数估计IR水平，与住院期间12个月卒中复发、全因死亡率和神经系统功能恶化的风险增加显著相关，但没有加速12个月的不良功能预后[17]。然而，加拿大研究分析12 537例血糖异常患者，平均随访6.2年，发现基础IR水平可能不会促进血糖失调患者的脑血管疾病预后[18-19]。由于纳入样本种族、年龄、地区的不同以及检测水平和方式的差异，IR基线水平与颅内血管疾病的患病率、不良预后的关系尚没有统一研究结论，还有待进一步开展规范化研究。

2.1.2 胰岛素抵抗与无症状性颅内血管病变的相关性研究 在社区无症状颅内血管病研究中，中国山东建立农村老年人群队列，横断面分析2007例样本数据发现男性IR(HOMA-IR≥3.0)可能与无症状性颅内血管狭窄患病率相关，排除糖尿病参与者后，相关性仍然显著[20]。中国台湾以社区50岁以上老年人为基础开展横断面研究，结果表明IR与较高的弗雷明汉风险评分相关，受试者工作特征曲线下面积为0.627[21]。此外，IR可作为认知无症状的中年成年人低动脉血流量和低脑灌注的潜在预测因子，随着HOMA-IR的增加，大血管血流减少，局部微血管灌注减少[22]。然而，既往系统综述收集7篇社区队列研究，这项荟萃分析表明，HOMA-IR与脑卒中风险之间缺乏相关性[23]。由于所分析的研究数量不同，且各研究之间存在显著的异质性，因此对当前研究结果的解释应谨慎。由于既往研究结论不一致，为了进一步明确IR与颅内血管病变发生风险的关系，中国2项队列研究，其中开滦队列以社区群体为基础，通过11年随访，发现TyG指数的升高可独立预测普通人群的缺血性卒中[24]。中国洛阳农村队列研究也得出了相似的结论，IR可能与未来脑卒中风险呈正相关[25]。美国针对年龄在65岁以上的老年人进行17年的随访后发现，在非糖尿病的老年人中，用Gutt指数或2 h血糖测量的IR与发生缺血性卒中的风险相关[26]。

IR与症状或无症状颅内血管病变具有相关性，能够为临床风险预测评估和社区二级预防提供依据。然而，颅内大血管病变有多大比例可归因于IR仍不清楚。最新研究采用孟德尔随机法基因预测IR表型与冠状动脉疾病、心肌梗死、缺血性卒中和脑卒中小动脉闭塞亚型的风险增加相关[27]，进一步增加了证据等级，接下来在大样本量的卒中亚型及随机对照临床研究中还需要进一步的验证。

2.2 胰岛素抵抗与颈部血管病变的相关性研究 根据《中国头颈部动脉粥样硬化诊治共识》中指出动脉粥样硬化致颈部血管病变常见于颈动脉壁内膜中层增厚、颈动脉斑块、动脉狭窄或闭塞。颈动脉壁内膜中层厚度升高与颈动脉斑块或狭窄密切相关，能够直接反映对心脑血管疾病的预测价值[28]。

早期，在中国台湾开展家庭研究中，调整了潜在变量后，3项IR指数(空腹胰岛素、空腹葡萄糖、HOMA-IR)是颈动脉壁内膜中层增厚的显著预测指标[29]。有病例对照研究，66位颈动脉粥样硬化伴2型糖尿病患者与年龄、性别匹配2型糖尿病对照，比较发现HOMA-IR在颈动脉粥样硬化伴2型糖尿病患者中具有较好的预测价值[30]。但是在日本2型糖尿病患者中，未发现IR状态与颈动脉粥样硬化存在关联[31]。西班牙有研究评估了191例患有1型糖尿病、既往没有心脑血管疾病且年龄≥40岁的参与者，结果表明IR标志物葡萄糖清除速率，与临床前颈动脉粥样硬化显著相关，与斑块的数量及最大直径相关[32]。以上研究仅在小样本颈动脉粥样硬化伴1型或2型糖尿病患者中发现IR与颈动脉粥样硬化可能存在相关性，但是研究结论还存在争议。

在大样本队列研究横断面分析中，Panayiotou等[33]发现IR和颈动脉壁内膜中层厚度增加独立相关，尤其是女性。在日本1 238例空腹血糖和糖耐量正常的受试者中，较高的IR可能是颈动脉斑块的危险因素，优势比为1.19[34]。来自巴西ELSA-Brasil队列8 028例年龄在35～74岁的非糖尿病大样本研究中发现，在调整主要心血管危险因素后，HOMA-IR和颈动脉壁内膜中层增厚之间存在直接关联[35]。然而，中国上海65岁以上老年队列中，升高的TyG指数与颈动脉膨大和颈动脉斑块大血管损伤无相关性[36]。在奥地利和意大利2项登记队列中分别比较IR评价指标HOMA-IR、胰岛素敏感性指数(kITT)与颈动脉粥样硬化和HOMA-IR、TyG和心血管风险的关系，结果表明HOMA-IR能更好地反映颈动脉粥样硬化程度，而TyG指数更好地反映了受试者的心血管风险[37-38]。在4 748例非糖尿病患者参与的研究中，TyG指数的升高与不稳定颈动脉斑块高发生率显著相关，与稳定性颈内斑块无相关性[39]。以上横断面分析提示不同指标衡量IR与颈动脉壁内膜中层增厚度、颈动脉斑块、动脉狭窄或闭塞可能具有相关性，但是由于各研究异质性问题，尚未有明确的研究结论。

进一步综合队列研究基线和随访数据，我国开展的无症状的多血管异常社区研究中，TyG指数能够较好地识别颈部动脉狭窄高危人群[40]。欧洲2项人群队列研究，一项由525名男性和655名女性组成，随访3年，结果表明较低的胰岛素敏感性在男性中与基线颈动脉壁内膜中层增厚度有关[41]。另一项前瞻性队列研究，纳入3 857例(其中女性1 998例)，平均随访7年，结果显示胰岛素原与女性颈动脉斑块的生长独立相关，斑块面积增加了0.97 mm2(95%CI：0.44～1.50)，而与男性无关，这种关联主要存在于新斑块的形成过程中[42]。由此可见，IR与颈部血管病变发生的不同病理阶段存在相关性，但是两者明确的因果关系还有待进一步阐明。

3 总结与展望

前期大量研究证实IR是症状或无症状性颅内及颈部血管病变的独立危险因素，许多相关危险因素如葡萄糖代谢障碍、高血压、血脂紊乱等都与IR有关。目前，美国已率先开展随机临床试验明确吡格列酮可降低IR患者卒中复发的风险[43]。我国虽已开展IR相关指标与颅颈血管疾病相关性流行病学研究，但主要集中于分析既往研究队列或整合不同队列数据分析无症状或有症状颅颈部血管疾病中IR与病变不同阶段、不同类型的相关性，但是由于各项研究异质性、样本量差异、研究设计不同等因素，尚未有明确一致性研究结论。因此，未来需要更多的同质化程度高，研究设计完善的流行病或临床研究明确IR在不同类型颅内及颈部血管病变发生、进展和预后的相关性，填补亚洲人群该领域研究空白，为进一步推动代谢因素所致颅颈血管病的预防和治疗提供重要的理论依据。