西达本胺维持治疗预防外周T细胞淋巴瘤患者自体外周血干细胞移植术后复发的效果和安全性

贾 冉 周 航 黄 金

外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma，PTCL)主要因异常的胸腺T淋巴细胞克隆所致的一种恶性肿瘤，包括众多具有独特的生物学特征亚型，其中PTCL-非特指型最为常见，约占PTCL亚型的26%[1]。PTCL属于侵袭性淋巴瘤，诊断后需立即采取治疗措施，但目前缺乏针对性治疗PTCL的方案。以蒽环类的CHOP方案是PTCL一线治疗方案，但不能取得满意疗效，5年总生存期仅在30%左右[2]。自体外周血干细胞移植(AHSCT)技术的出现，将PTCL患者总生存率提高了原来的10%左右，治疗效果较传统治疗化疗好，但存在移植后易复发的问题，术后复发率高达50%[3]。近年来，随着临床研究的不断深入，出现了多种新型抗肿瘤药物。西达本胺是我国原创的一种新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors，HDACIs)，主要治疗难治性PTCL，目前已在该病临床治疗中得到较好应用[4]。本文将探究西达本胺对接受AHSCT治疗的PTCL患者术后疾病复发及安全性的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经本院医学伦理委员会审批，选取2015年12月至2019年6月我院收治的75例PTCL患者作为研究对象。纳入标准：①经病理组织学检查诊断为PTCL[5]；②均接受AHSCT术，术后1个月造血重建稳定、原发病稳定，估计生存期>3个月；③年龄25～60岁；④自愿参与本研究，并签署知情同意书。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②严重心肝肾功能不全；③严重认知或精神障碍，不能完成本研究。根据术后是否采取西达本胺维持治疗，将75例PTCL患者分为观察组40例、对照组35例。2组患者一般资料比较无显著差异(P>0.05)，见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2 治疗方法

所有患者均接受AHSCT治疗。对照组术后给予定期随访。观察组患者术后1个月造血稳定后，给予西达本胺(国药准字H20140129，深圳微芯生物科技有限责任公司)治疗，口服，2次/周，30 mg/次，早餐后0.5 h服用。治疗期间定期随访，观察不良反应的发生情况。术后随访2年，并每个月定期进行血常规、肝功能检查。对于复发患者实施硼替佐米、吉西他滨等二线治疗方案。

1.3 观察指标

疗效评估：2组患者术后1个月造血稳定后，进行PET/CT检查，评估疾病缓解情况。评价标准：分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病进展(PD)，有效率=(CR+PR)/总例数×100%[6]。

随访半年，统计复发病例，比较2组复发率；观察患者生存情况，记录无进展生存期( progression free survival，PFS) 、总生存期( overall survival，OS)，PFS为从入组至第 1 次发生疾病进展或任何原因死亡的时间，OS为从入组至任何原因死亡的时间，计算半年内无进展生存率和总生存率[7]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 术后疗效比较

2组术后有效率分别为95.0%(38/40)、88.57%(31/35)，无显著差异(χ2=0.357，P=0.550)，见表2。

表2 术后疗效比较/例

2.2 2组术后半年生存率及生存期比较

观察组无进展生存率、总生存率显著高于对照组，PFS、OS显著大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3，图1。

图1 2组患者半年生存曲线

表3 2组术后半年生存率及生存期比较

2.3 2组术后半年复发率比较

观察组术后半年复发率为12.5%(5/40)，显著低于对照组的34.29%(12/35)，差异有统计学意义(χ2=5.054，P=0.025)。

2.4 西达本胺维持治疗的安全性分析

观察组出现血液系统Ⅰ级不良反应3例、Ⅱ级不良反应1例，消化系统Ⅰ级不良反应2例，心血管系统Ⅰ级不良反应1例，神经系统Ⅰ级不良反应2例、Ⅱ级不良反应2例，全身反应Ⅰ级不良反应2例、Ⅱ级不良反应2例，总不良反应发生率为37.5%(15/40)。

3 讨论

PTCL是一种复杂性恶性肿瘤，发病率相对较低，但临床表现缺乏特异性，侵袭性高，目前尚缺乏标准的治疗方案[8]。AHSCT是指将自身来源的造血干细胞在实施超剂量放化疗后，经静脉输入患者体内以替代原来的造血干细胞，让患者的正常免疫及造血功能能够重建[9]。AHSCT常用于骨髓瘤、淋巴瘤等恶性肿瘤的巩固治疗，但该治疗方案只能够延长患者的生存时间，并不能够达到治愈的效果，术后仍然存在复发的问题[10]。故寻找能够提高PTCL治疗效果、降低复发率的治疗方案是当前亟待解决的问题。

目前，开发靶向药物逐渐成为临床研究热点。组蛋白去乙酰化及乙酰化是调控基因重要的环节之一，两者间的平衡由组蛋白乙酰化酶(Histone acetyltransferase，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases，HDACs)共同维持[11]。研究发现，HDACs在多种肿瘤中呈高表达，与疾病预后有关[12]。体外研究显示，抑制HDACs的活性能诱导肿瘤细胞凋亡，肿瘤转移受阻，故HDACIs逐渐成为备受关注的新型抗肿瘤药物[12]。HDACIs能抑制肿瘤组织细胞生长、阻止肿瘤血管形成、促进细胞分化及诱导肿瘤细胞凋亡，进而发挥抗肿瘤作用[13]。国外已研究出多种HDACIs，如罗米地辛、贝利司他等。西达本胺是我国自主研发的一种HDACIs，国外研究显示该药对血液系统肿瘤疗效确切，对难治性PTCL具有较好远期疗效，而我国仍处于初步研究阶段[14]。付金月等[15]采用西达本胺联合化疗方式治疗PTCL，有效率(68.8%)较单纯化疗组(27.3%)显著提高，但血液学、胃肠道反应及感染的不良反应较严重。本研究将西达本胺与AHSCT联合起来治疗PTCL，首先对患者实施AHSCT，术后1个月开始进行西达本胺维持治疗，AHSCT术后评估疗效，观察组35例获得完全缓解，3例部分缓解，总有效率(95.0%)与对照组(88.57%)比较无显著差异。西达本胺维持治疗半年后，5例复发，其中抑制后未达到CR的5例患者均在抑制后半年内复发，有3例出现新病灶，但总复发率(12.5%)显著低于对照组(34.29%)，提示AHSCT术后西达本胺维持治疗有助于降低复发率。分析AHSCT术后西达本胺维持治疗半年内生存期，发现观察组FS、OS显著大于对照组，无进展生存率(75.0%)及总生存率(90.0%)显著高于对照组(51.43%、60.0%)，提示PTCL患者接受AHSCT术后予以西达本胺维持治疗，能改善患者近期生存情况，延长生存期，提高生存率。本研究还发现，西达本胺维持治疗3个月内不良反应发生率较高，主要发生在血液系统，表现为血液学毒性反应，包括贫血、血小板减少、白细胞减少，停药一段时间后再次予以西达本胺维持治疗后未出现不良反应；2例消化不良，1例头晕，血栓事件1例，总不良反应发生率为37.5%，但以上不良反应均为Ⅰ～Ⅱ级反应，无Ⅲ～Ⅳ级不良反应，提示AHSCT术后PTCL患者对西达本胺耐受性较好。

综上，对PTCL患者AHSCT术后予以西达本胺维持治疗，能降低复发率，延长近期生存期，提高生存率，促进预后，且无严重不良反应，安全事件可控，有一定临床应用价值。