不同类型慢性肝病糖脂代谢紊乱研究进展

2022-11-23张宸瑞唐映梅

临床肝胆病杂志 2022年8期

王倩，张宸瑞，唐映梅

昆明医科大学第二附属医院消化内科，昆明 650000

近年来，随着生活方式的改变，越来越多的人出现糖脂代谢紊乱。目前常见的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性肝病(ALD)、病毒性肝炎、自身免疫性肝病等慢性肝病往往存在糖脂代谢障碍，促进肝纤维化进展，增加肝脏相关并发症的风险，加重疾病和社会负担。本文就不同类型慢性肝病糖脂代谢紊乱的流行病学特点、疾病严重程度、发病机制及治疗等方面进行阐述，旨在提高临床医生的认识，为临床诊疗提供一定的依据。

1 NAFLD与糖脂代谢紊乱

1.1 NAFLD糖脂代谢紊乱的流行病学特点 NAFLD是指除外饮酒和其他明确的肝损伤病因，所导致的肝细胞内脂肪过度沉积的临床病理综合征。 NAFLD范围广泛，包括脂肪变性、脂肪肝、肝纤维化，最终可能会发展为终末期肝病[1]。据估计[2]，全球NAFLD患病率为25.24%，作为代谢综合征的肝脏表现，NAFLD患者肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压、代谢综合征的发生率分别为51.34%、22.51%、69.16%、39.34%、42.54%。

1.2 NAFLD糖脂代谢紊乱与疾病严重程度随着全球代谢状况的加剧，NAFLD的疾病负担愈发加重。研究[2-3]表明大约41%的NASH患者经历了纤维化进展，平均每年进展率为0.09%，且纤维化的严重程度与NAFLD患者的不良结局密切相关。NAFLD患者的肝癌年发病率为0.44/1000人年，肝脏特异性死亡和总死亡分别为0.77/1000人年和15.44/1000人年[2]。严重胰岛素抵抗与NAFLD进展相关，并增加了相关心脑血管疾病、外周动脉疾病和微血管病变的发生率及病死率[4-5]。

1.3 NAFLD糖脂代谢紊乱的发病机制 NAFLD糖脂代谢紊乱机制涉及多种因素，胰岛素抵抗起关键作用。高脂饮食、高胰岛素血症使肝内游离脂肪酸(FFA)增加，一方面通过甘油二酯-PKC途径促进胰岛素抵抗；另一方面，FFA破坏溶酶体稳定性导致组织蛋白酶B释放，通过NF-κB /TNFα和Caspase/IL-1β/IL-18途径促进胰岛素抵抗形成。此外，FFAβ氧化形成过多的乙酰辅酶A进入三羧酸循环，SOD2和GPX的抗氧化能力衰竭最终导致由O2-、 H2O2介导的氧化应激增加，加重胰岛素抵抗，进而发展为非酒精性脂肪性肝炎和纤维化[6]。此外，微生物群可能受法尼醇X受体的调节，参与胆汁酸合成、转运、脂肪生成和葡萄糖稳态代谢基因的转录[7]，从而调节糖脂代谢。

1.4 NAFLD糖脂代谢紊乱的治疗当前的主要建议是改变生活方式和药物治疗同时进行。研究[8]表明低热量饮食减轻15%的体质量可以迅速降低糖尿病患者的肝脏脂肪，而减肥药、减重手术可用于肥胖患者的辅助治疗。最近一项研究[9]表明，长期(≥6年)二甲双胍治疗能降低总体病死率、肝移植和肝细胞癌风险，但由于缺乏临床试验，目前仍存在争议。利拉鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，能刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，诱导胰腺B淋巴细胞增殖，提高胰岛素敏感性[10]。一项随机对照研究[11]证实，利拉鲁肽治疗48周后，肝纤维化进展较安慰剂组明显减慢、体质量明显减轻、心血管事件明显减少。此外，降脂药物、线粒体解偶联剂、甲状腺激素受体激动剂、维生素E、肠道菌群调节等均对肝脏炎症、胰岛素抵抗及血糖有一定的调节作用[12]。

2 ALD与糖脂代谢紊乱

2.1 ALD糖脂代谢紊乱的流行病学特点 ALD目前仍然是全球主要的健康问题，各国报告的流行率和趋势差异很大，世界范围内每个成年人每年平均消费100%乙醇6.2 L[13]。数据表明，仅饮酒导致的总病死率为5.9%，酒精性肝硬化占所有死因、全球残疾调整生命年、全球残疾调整生命年的概率分别为0.9%、0.6%、47.9%[14]。观察发现，越来越多的ALD患者常合并某些代谢综合征特点。第三次全国健康和营养调查[15]中观察到ALD患者肥胖和代谢异常的患病率呈上升趋势。同样，美国最近一项研究[16]显示，ALD患者更有可能患有中心性肥胖、代谢综合征和2型糖尿病。

2.2 ALD糖脂代谢紊乱与疾病严重程度与NAFLD一样，糖脂代谢紊乱在ALD中也很常见，两者都可能导致严重的纤维化和疾病负担。日本一项队列研究[17]表明，糖尿病、转氨酶升高、酒精、肥胖等多因素共同作用增加了ALD患者肝脏相关病死率。苏格兰前瞻性队列研究[18]也同样显示，在调整其他混杂因素后，肥胖和饮酒与肝病病死率密切相关。芬兰的一项大型研究[19]显示预测肝病严重程度的唯一代谢因素是糖尿病。此外，ALD患者可能会出现其他与酒精相关的急/慢性胰腺炎和各种癌症、中枢神经系统紊乱、周围性多发性神经病、肌病、免疫球蛋白A 肾炎、酒精性心肌病及营养不良等情况[20]。因此将来肝病个体的风险评分中应考虑饮酒及代谢相关因素。

2.3 ALD糖脂代谢紊乱的发病机制 NAFLD与ALD都是两种常见的脂肪肝病因，两者有共同的代谢紊乱病理生理基础。与NAFLD不同的是，酒精在ALD患者中起重要作用。一方面，ALD患者胰岛B淋巴细胞反应受损及酒精性胰腺炎引起的胰岛素不足引起代谢紊乱[17]；另一方面，酒精可抑制SIRT1的甲基化，上调固醇调节元件结合蛋白1c 的表达来增加脂肪酸的合成，过多的脂肪组织产生TNFα、IL-6等炎症因子激活Kupffer细胞，Kupffer细胞产生大量细胞因子和生长因子,促进肝星状细胞活化和肝纤维化。此外，乙醇的代谢产物乙醛可直接诱导肝星状细胞活化。自然杀伤细胞通过直接杀伤活化的肝星状细胞和产生干扰素γ，在抑制肝纤维化中发挥重要作用[20]。同时，酒精可以改变肠道屏障功能导致肠道通透性增加和肠腔抗原移位[21]，并通过肠-肝循环加重肝细胞损伤。

2.4 ALD糖脂代谢紊乱的治疗肥胖和饮酒都是可变的危险因素，应及早推荐高强度的酒精康复计划及循序渐进的行为习惯改变[22]。而在NAFLD患者中已被批准的利拉鲁肽等药物在ALD患者中的效果还需要进一步研究。对于减肥手术应慎重选择，因为有数据表明减肥手术后酗酒的发生率增加[23-24]。总之，未来需要进行优化设计的临床研究证明这些干预措施在ALD患者中的临床疗效。

3 病毒性肝炎与糖脂代谢紊乱

3.1 病毒性肝炎糖脂代谢紊乱的流行病学特点慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎是全球范围内常见的两种病毒性肝炎，据世界卫生组织估计[25]，到2019年全球有2.96亿人患有慢性乙型肝炎、5800万人慢性HCV感染，两种类型的病毒性肝炎合并糖尿病的患病率不同。一项荟萃分析[26]显示HBV合并糖尿病的患病率约为22%，早期大型队列研究表明[27]，HBV携带者的糖尿病发病率与非HBV对照者相当。相反，荟萃分析[28]表明HBV携带者中糖尿病的患病率是对照者的1.33倍。与HBV感染不同，18%～62%的HCV感染者出现胰岛素抵抗[29]。

3.2 病毒性肝炎糖脂代谢紊乱与疾病严重程度大多数流行病学研究表明，肝炎病毒感染与糖脂代谢紊乱关系密切。大型横断面研究强调了病毒性肝硬化患者Child-Pugh评分与糖尿病患病率的相关性[30]，且与生存率降低、腹水、细菌感染、肝性脑病等不良预后相关[31]。然而，最近的大型队列研究[32]却显示丙型肝炎肝硬化合并糖尿病与发生肝细胞癌无相关性。这些数据结果不一致可能与地区、种族及糖尿病类型差异有关。慢性丙型肝炎患者往往合并各种肝外疾病，包括自身免疫性疾病、混合性冷球蛋白血症、干燥综合征和内分泌疾病，如自身免疫性甲状腺疾病和2型糖尿病[33]。

3.3 病毒性肝炎糖脂代谢紊乱的发病机制现有研究表明可能与肝星状细胞和胰岛素抵抗有关。首先，肝炎病毒感染激活肝星状细胞，过度产生细胞外基质和/或抑制细胞外基质的降解，从而促进肝纤维化。高糖或高胰岛素水平导致结缔组织生长因子过度表达；同时，高血糖和氧化应激导致晚期糖基化末端产物积累，从而激活肝星状细胞[34]。其次，与胰岛素抵抗相关的通路失调可促进肝细胞凋亡[35]；一方面HCV可直接抑制肝细胞的葡萄糖转运蛋白，同时诱导TNFα阻断其活性并减少肝细胞对葡萄糖的摄取；另一方面病毒核心蛋白上调细胞因子信号3的抑制因子，导致胰岛素受体底物1和2泛素化，HCV核心蛋白还抑制PI3K和PKB的磷酸化，导致胰岛素活性受损[36-37]。总之，以上几方面共同参与病毒性肝炎患者的代谢紊乱。

3.4 病毒性肝炎糖脂代谢紊乱的治疗抗病毒治疗可有效抑制病毒复制和减少肝脏相关并发症，但在具有代谢危险因素的HBV/HCV患者中的效果不同。一项关于持续病毒应答率与丙型肝炎患者肝外疾病相关性的荟萃分析[38]显示，持续病毒应答降低了胰岛素抵抗的风险，并对新发糖尿病有显著的保护作用。此外，研究[39]显示直接抗病毒小分子药物治疗后达到持续病毒应答状态的丙型肝炎患者的血糖得到了更好的控制，胰岛素抵抗也得到了改善。但在一项基于亚洲人群的研究[40]中，核苷类似物未能显著降低老年慢性HBV患者的肝癌发病率。目前代谢因素与慢性HBV的相互作用研究较少，未来的研究还应该关注代谢相关干预是否可以改善CHB的预后。

4 原发性胆汁性胆管炎(PBC)与糖脂代谢紊乱

4.1 PBC糖脂代谢紊乱的流行病学特点 PBC是一种免疫介导的以肝内外小胆管损伤为主的慢性胆汁淤积性肝病，若不及时治疗，可能会导致终末期肝病，甚至需要肝移植。PBC的发病率逐年升高，但不同病因肝硬化中，胆汁淤积性肝病的糖尿病患病率最低，仅占7.1%[26]。近年来，免疫与代谢之间的关系一直以来都是研究的热点，其中研究最多的还是PBC患者的糖脂代谢紊乱。

4.2 PBC糖脂代谢紊乱与疾病严重程度大多数PBC患者往往存在明显的脂代谢紊乱。研究[41]发现， PBC患者LDL-C、HDL-C、TC明显升高，虽不会增加心血管事件的风险，但应重视有其他心脑血管疾病危险因素的患者。一项评估代谢综合征特点和NASH组织学特征是否与PBC患者纤维化相关的队列研究[42]显示，NASH和BMI≥25 kg/m2与PBC患者严重的胆管损伤和纤维化有关，糖尿病、高血压或血脂异常单独存在与晚期纤维化或脂肪变性程度无关。然而在一项回顾性研究[43]中，PBC合并糖尿病组无创纤维化预测模型评估的纤维化程度显著高于单纯PBC组，多因素分析显示年龄和糖尿病都是独立危险因素，与更严重的肝纤维化相关。总之，PBC与糖脂代谢紊乱之间的关系仍存在争议，代谢综合征及其他特点的研究尚不多。

4.3 PBC糖脂代谢紊乱的发病机制目前PBC发生糖脂质代谢紊乱的机制尚不完全清楚,有学者认为PBC中胆汁酸代谢障碍，且受FXR和TGR5的调节。一方面，PBC患者过多的胆汁酸通过介导免疫细胞产生炎症因子导致肝损伤；另一方面，胆汁酸能抑制细胞自噬，降低损伤肝细胞的清除能力，间接加重肝脏局部炎症[44]，而高血糖本身被认为是一种炎症状态，如此反复循环最终发展为纤维化、肝硬化和肝衰竭。在高脂饮食诱导的小鼠模型中[45]，当胆汁酸代谢关键酶CYP8B1表达缺失时，小鼠的空腹血糖和胰岛素下降、葡萄糖耐量增加、胰岛B细胞功能改善。FXR受体广泛分布于肝脏和肠道中，通过抑制糖酵解关键酶和钾离子通道，促进胰岛素分泌、减少通过肠道上皮细胞到达循环的葡萄糖[46]。TGR5存在于肝Kupffer细胞、胆管细胞中，可诱导肠道细胞分泌GLP-1促进胰岛素释放并抑制胰高血糖素，同时促进碳酸氢根伞形成[47]，防止肝细胞过度受损，促进肝细胞再生[48]。

4.4 PBC糖脂代谢紊乱的治疗鉴于以上PBC患者发生代谢紊乱的潜在机制，主要治疗目标是调节胆汁酸代谢，减轻炎症反应。熊去氧胆酸(UDCA)是目前PBC的一线治疗药物，对胆汁酸代谢、维持碳酸氢根伞的稳定有重要作用。然而，Floreani等[49]的研究显示代谢综合征对 UDCA的生化反应、生存率无明显影响。这可能是因为UDCA的给药剂量是根据体质量调整的，胰岛素抵抗和性别等特征未被纳入UDCA生化反应的评估指标，因此，需要更大规模的研究评估治疗应答情况。奥贝胆酸(OCA)是一种FXR激动剂，影响结合胆汁酸的肝脏转运，减少肝细胞接触细胞毒性胆汁酸的时间，从而调节胆汁酸代谢[50]。最近的一项荟萃分析[51]显示，OCA显著降低了总胆固醇和高密度脂蛋白水平，但无异质性。此外，近年来多项实验已发现降脂药、中草药联合治疗有一定的效果。总的来说，对于PBC患者应采取综合治疗以提高应答率。