炎症反应在慢加急性肝衰竭中的作用及治疗策略

徐华谦， 李 雪， 汤善宏

1 成都中医药大学 医学与生命科学学院， 成都 610072； 2 西部战区总医院 消化内科， 成都 610083

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是在慢性肝病基础上出现的急性肝损伤，表现为黄疸、凝血功能障碍，并与28 d高病死率相关[1]。本课题组在前期研究中发现单核细胞-淋巴细胞比率水平可一定程度上反映ACLF患者炎症程度及预后，比率水平愈高预后愈差，提示炎症反应强度对ACLF患者预后至关重要。系统性炎症发生常常与一些诱因事件有关，主要包括细菌感染、HBV再激活、急性酒精性肝损伤等[2]，这些因素通过对外周器官的直接免疫病理作用或是通过引起线粒体功能障碍导致器官功能障碍或衰竭[3]，进而严重影响患者的预后。故本文就目前对于炎症在ACLF中的研究现状作简要综述。

1 ACLF中炎症反应的发生

1.1 基础生理功能受损 肝脏是重要的解毒器官，在机体的合成、解毒、排泄和生物转化等多方面发挥重要作用[4]。慢性肝病患者因长期慢性刺激肝脏发生进行性损伤，出现免疫功能受损、蛋白质合成减少、胆汁酸合成及排泄障碍等基础生理功能异常，表现为对细菌、病毒、真菌等外源性病原体的易感性。而继发于肝脏功能受损的肠道微生态失调，肠道运动性降低、渗透性增强，以及对淋巴和血液屏障功能减弱、门静脉高压和免疫系统等一系列病理变化[5]，尤其是微生态紊乱会进一步促进细菌易位引发感染，进而激活肝星状细胞中Toll样受体4转导的信号通路，并加强肝脏内Kupffer细胞和肝窦内皮细胞的免疫作用，促发强烈炎症反应[6]。

1.2 促炎事件 目前发现ACLF的诱发因素包括肝外因素和肝内损害[7]，但由于东西方ACLF病因学的差异，目前我国主要促炎事件为HBV再激活、感染。各种促炎事件最终会诱发全身炎症反应的发生，引起包括组织低灌注，直接免疫介导组织损伤以及线粒体功能障碍的多器官功能损害[8]。在肝功能受损情况下，病原体相关分子模式和炎症介质可诱导内脏小动脉壁生成一氧化氮合酶，由此产生扩血管因子(如NO)会导致内脏血管扩张，当神经、体液系统过度激活时，部分微循环将出现强烈的血管收缩和灌注不足[3]；其次，系统性炎症会激活免疫细胞，导致免疫直接介导组织损伤；另一方面，组织细胞损伤会释放细胞坏死物，坏死物会激活损伤相关分子模式进一步加重对组织的损伤[9]；此外，系统性炎症会一定程度上导致组织中线粒体功能紊乱，其机制在于抑制外周非免疫器官营养消耗，保证循环营养物质优先激活有高代谢需求的固有免疫细胞，为高耗能的炎症反应中炎症介质产生、免疫细胞增殖和迁移、呼吸暴发和急性期蛋白产生过程提供足够能量[10]，引发外周器官代谢障碍，线粒体产生ATP减少，出现外周器官功能紊乱[3,8]。无论是血管收缩导致器官灌注不足，还是免疫对组织细胞的直接杀伤作用，亦或是减少器官系统能量供应都会对各个器官系统产生严重的损伤，甚至出现多器官功能衰竭。

2 感染在ACLF中的流行病学现状

尽管ACLF的定义、发病人群及流行程度存在地域差异，但感染是ACLF常见的影响因素之一[7]，也是引起炎症反应的最常见原因。Bajaj等[11]发现ACLF患者入院时感染率高达43%，细菌感染通过增加系统性炎症的强度促进ACLF的发生发展。Villanueva等[12]研究表明肝硬化患者细菌感染后有肝功能恶化的趋势，同时如出现严重细菌感染，例如全身炎症反应综合征、菌血症、败血性休克等将进一步增加患者死亡风险。ACLF患者的感染往往是细菌引起，其中肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌最为多见[7]，但随着医疗条件的变化以及抗生素的滥用，逐渐出现更多真菌和多重耐药微生物(如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌)的感染。一项多中心的研究[13]发现肝硬化患者中耐多药细菌持续感染的全球流行率为34%，并且地理区域间存在显著差异，亚洲的流行率高达50%，其中印度的感染率最高。

Fernández等研究[14]发现对于非细菌感染诱发的ACLF而言，在随访期间患者感染发生率显著高于非ACLF患者，短时间内ACLF患者因免疫麻痹极易发生细菌感染且严重感染更常见，同时细菌感染与更严重的全身炎症反应、更差的临床病程和更高的病死率相关。控制感染是决定ACLF患者预后的关键因素[7]，因此早期预防和识别感染对ACLF患者预后有积极作用。

3 控制炎症进展的治疗途径

3.1 改善一般情况 研究[15-16]发现对ACLF患者使用白蛋白治疗，不仅与患者较低全身炎症及感染率有关，而且也会减少患者急性失代偿肝硬化发作次数及增加患者生存率。Fernández等[17]指出白蛋白这些积极作用与下调系统性炎症有关，因为长期高白蛋白治疗(每周1.5 g/kg，连续12周)显著降低血清C反应蛋白和细胞因子[IL-6、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)、IL-1受体拮抗剂和血管内皮生长因子]的水平。因此白蛋白下调系统性炎症的治疗价值是值得肯定的，有学者推测白蛋白具有免疫调节作用，主要是靠结合和灭活炎症启动子，如活性氧和NO等，抑制系统性促炎信号及致炎因子产生来发挥作用，但目前该治疗方式基于HBV相关性ACLF人群的疗效评价较少，对我国ACLF患者的疗效也需进一步验证。

3.2 病因治疗 不同于西方地区的是, 我国ACLF患者中病因以乙型肝炎为主，因此对于预防乙型肝炎原发性感染、再活化和进展至关重要。2019年亚太指南[1]指出当发现患者有HBV感染时，应立即使用强效核苷酸类似物，同时等待HBV DNA水平检测，并推荐在核苷类似物使用后第15天再次评估HBV DNA水平，如果对数减少小于2，则表明预后不良。对少部分以酒精性肝硬化为病因的ACLF患者一线治疗仍是糖皮质激素[18]，对使用激素治疗的患者进行Lille 评分，如评分低于0.45表示患者对治疗有积极反应，治疗应持续28 d；但如评分高于0.45则表示患者对治疗反应效果差，短期病死率高[19]。当患者对糖皮质激素反应不敏感时，将增加发生感染的风险，因此对合并感染的患者，还需要临床医生综合分析用药的风险与获益。

3.3 调节肠道微生态 (1)益生菌：一项随机对照试验[3]显示，肝硬化患者每天两次口服鼠李糖乳杆菌，持续8周后粪便中固有梭菌科的相对丰度增加，微生态失调风险降低；同时发现肝硬化患者内毒素和炎症介质水平都有所下降。张永超等[20]发现益生菌干预可以使ACLF大鼠肠道菌群中双歧杆菌和乳酸菌含量升高，同时使大鼠肠道sIgA分泌明显增加，加强肠道的生物、免疫屏障功能。(2)粪菌移植：粪菌移植可以改变肠道的生态系统，调节肠道微生态紊乱。近期有小规模研究[21-22]证实粪菌移植安全性较好，可提高肝硬化患者生存率，同时可以改善肝性脑病患者的认知功能，但由于粪菌移植流程复杂性以及缺乏高力度实验证据证明其安全性和疗效，现用于治疗ACLF的研究较少。(3)促进肠道蠕动：肠道微生态失调会改变肠道胆汁酸代谢，减少初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，进而通过调节法尼醇-X受体活性影响肠道屏障功能[23]。当肠道蠕动能力下降时，肠道细菌会在肠道长时间停留并大量繁殖，进而引起细菌移位，致菌血症、败血症等。

3.4 控制感染 为消除及预防ACLF患者感染和再感染的发生，目前提倡预防性抗生素治疗。西方多项研究[24-25]均表明利福昔明会在一定程度上减少肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎及肝性脑病的发生率，因此推断其可能有调节微生物组成，从而减少炎症反应的作用，但值得注意的是，使用利福昔明的患者中有三分之一的病例涉及多重耐药病原体，而且不同地区的患病率也不同[13-14]。Fernández等[14]提出不适当的经验抗生素策略会增加ACLF患者感染风险及90 d病死率。由此可知，抗生素对ACLF患者来说是一把双刃剑，虽然可在一定程度上预防感染的发生，但长期或不适当给药会适得其反。因此，及时识别感染，对严重感染的患者使用广谱抗生素及降阶梯治疗方案[26]，对不同的患者根据药敏结果个体化给药，是目前ACLF患者控制感染的关键要素。

3.5 人工肝和肝移植 大量继发于肝衰竭产生的细胞因子、小分子量毒素和血管活性物质，不仅加剧肝脏损伤，而且恶化肝脏再生环境，导致全身炎症、适应性免疫和先天免疫丧失、重要器官功能障碍。人工肝治疗结合胆红素、炎症介质等有毒代谢产物[27]，下调血浆中炎症因子水平[28]，为肝细胞再生及肝功能恢复创造机会。此外，Maiwall等[29]发现人工肝治疗后可有效改善ACLF患者单核细胞吞噬和线粒体呼吸功能，同时增加抗炎细胞因子水平，进而改善ACLF患者全身炎症反应，预防多器官功能衰竭，降低病死率。虽然人工肝治疗对终末期肝病患者来说是一个很好的过渡治疗方式，但对于终末期肝病患者而言，肝移植仍是最有效的临床治疗措施。研究[30]发现对于3个或3个以上器官衰竭的ACLF患者，如快速进行肝移植，移植后1年生存率可接近80%，而不进行肝移植的患者超过30 d的生存率低于8%。但由于我国肝源短缺、移植紧迫性、有效性及费用昂贵等诸多因素限制了肝移植的临床应用。

3.6 其他 (1)CXCR1/2拮抗剂：研究[31]发现CXCR1/2拮抗剂导致炎症介质显著减少，减少了炎症介质对细胞的损伤。(2)G-CSF：G-CSF不仅刺激骨髓干细胞释放，还具有免疫调节作用，同时还可以减少肝组织损伤，促进肝组织修复再生，提高患者生存率[32-33]。但与此同时，G-CSF也会增加Toll样受体介导的炎症反应，导致病死率增加。Engelmann等[33]认为G-CSF结合抗炎药物，如TLR4抑制剂，可能会促进G-CSF在促炎环境中更好地发挥积极作用。(3)间充质干细胞：在一项随机对照临床试验[34]中，对110例HBV相关性ACLF患者输注间充质干细胞，治疗4周后将累积生存率从55.6%提高到73.2%，并降低了严重感染的发生率。(4)除外临床上已开始使用的治疗方式，近期研究[35]发现对大鼠给予杜鹃花多糖预处理，口服1周后注射脂多糖，结果表明杜鹃花多糖可下调由脂多糖引起的全身炎症反应强度。

4 总结与展望

ACLF的病理生理机制十分复杂，由于东西方病因学及流行程度的差异至今还未达成一致的认识，但近几年发现系统性炎症在ACLF的疾病演变中发挥了重要作用，如在合适的时机有效控制炎症反应的发生发展，将使ACLF患者生存获益。笔者所在团队注意到功能性肝组织修复是改善受损肝功能的关键，联合甲胎蛋白建立了TACIA评分，并在HBV相关性ACLF患者短期预后评估中表现出比其他传统预后模型具优势[36]，但目前对ACLF患者早期识别率仍不够，使一部分患者错失了最佳治疗时机。目前我国对系统性炎症的关注度还不够，未来需要多中心及更大样本量研究系统性炎症反应与ACLF之间的相互影响机制，以及不同病因类型的ACLF与系统性炎症的关联性，为我国ACLF患者诊治提供更多有力的证据支持。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：徐华谦参与拟定写作思路，收集分析文献，论文撰写及修改；李雪参与指导撰写文章及论文修改；汤善宏负责拟定写作思路，指导撰写文章与最后定稿。