重症急性胰腺炎的发病机制与内镜治疗研究

只茂叶

（天津市静海区医院普通外科，天津 301600）

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是临床常见急腹症，属于急性胰腺炎最凶险分型[1]。相较于轻症急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）与中度重症急性胰腺炎（moderatesevere acute pancreatitis，MSAP）而言，SAP 病情变化相对较快，其病情凶险、并发症多、死亡率高，对患者生命健康及生存质量均具有严重影响[2]。目前，SAP 的发病机制尚未完全阐明，其病因复杂，可涉及多个方面，属于多因素共同参与的发病体系，因而防治较为困难。近年来，随着内镜技术的不断发展，其在SAP 及其合并症的治疗过程中发挥着越来越重要的作用，该技术可利用微创、可视等优势，避免开腹手术带来的创伤，保证疗效的同时，有效缩短了患者的治疗时间，更为安全可行[3]。现阶段，随着内镜诊疗方案的不断完善，该技术已广泛应用于SAP 的诊治方案中。现本研究结合重症急性胰腺炎的病因与发病机制，对其内镜治疗进展做一综述，旨在为该病的治疗研究提供可靠参考，概述如下。

1 重症急性胰腺炎病因

SAP 病因涉及胆源性疾病、酒精、高三酰甘油血症（hypertriglyceridemia）、高钙血症（hypercalcemia）、药物、手术及创伤等[4]。其中，胆源性疾病是SAP 发生的主要病因，包括胆道结石、炎症等，可发生于各个年龄段，临床发病率高。随着近年来人们生活水平不断提高和娱乐环境的不断改善，酒精已成为SAP 形成的重要原因，此类酒精性SAP 多见于青年男性，且我国发病人数远低于西方国家。此外，不少学者指出，高三酰甘油血症是SAP 的常见原因之一，其原发性病因为Ⅰ型、Ⅳ型、Ⅴ型家族性高脂血症（familialhyperlipidemia），继发性病因则包括糖尿病、饮食习惯、酗酒、肥胖、口服避孕药、妊娠、甲状腺功能减退症等，与SAP 的发生存在密切相关。与此同时，高钙血症也是引起SAP 的重要病因，该疾病多继发于甲状旁腺功能亢进、结节病、维生素D 中毒、恶性疾病及过量补钙等情况之后，可通过钙沉积于胰管内引发阻塞，同时引起胰蛋白酶原（trypsinogen）活化，导致SAP 发生。现阶段，药物是引起SAP的重要病因之一，包括剂量依赖性或非剂量依赖性，相关药物包括皮质激素、硫唑嘌呤、磺胺、四环素、6-巯基嘌呤、5-氨基水杨酸、地达诺新、甲基多巴、呋塞米、奥曲肽等，停用药物是治疗此类SAP 的主要方式。此外，手术与创伤可挤压胰腺实质，导致胰管内压力过高，造成胰腺损伤，进而引发SAP。可见，SAP 病因复杂，临床需给予针对性干预。

2 重症急性胰腺炎的发病机制

2.1 胰酶自身消化机制 “胰腺胰酶自身消化学说”是SAP 的公认发病机制，主要是指胰酶在腺泡细胞内异常激活而导致的自我消化过程，是引起胰腺炎疾病的基本发病机制[5]。研究显示[6]，胰管梗阻、十二指肠液或胆汁反流、乙醇作用于胰腺腺泡及Oddi 括约肌等均是引起胰蛋白酶原异位激活的重要原因，活化的胰蛋白酶可进一步激活其他蛋白酶，进而造成胰腺的自身消化现象。多项研究发现[7，8]，胰蛋白酶在SAP 患者器官损害过程中具有关键作用，激活的胰蛋白酶不仅可破坏胰腺组织本身，引起出血及胰腺组织坏死等后果；同时还可破坏血管内皮屏障，进入循环系统，导致血管通透性增高，造成脏器出血等情况，对SAP 患者多项器官功能均具有较大影响。

2.2 炎症机制 急性胰腺炎可引起局部或全身炎性反应，这与白细胞介素（interleukin，IL）、血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）等炎性因子的过度生成有关，以上因子可相互关联、相互影响，通过瀑布样级联反应促使炎症扩散，导致全身炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、多器官功能障碍甚至死亡等不良后果的出现[9]。白细胞介素中，IL-1 为胰腺组织炎症初期产生的细胞因子之一，在SAP 发病早期可发挥重要作用；而IL-6、IL-8 等促炎因子水平的升高与SAP 严重程度显著相关；此外，IL-2、IL-10 等抗炎因子水平的异常下降，是导致体内抗炎与促炎失衡的重要原因[10]。PAF是由内毒素及细胞因子诱导的磷脂介质，具有广泛生物活性，可提高血管通透性、促使血小板及白细胞凝聚，致使血小板聚集，并释放氧自由基、TNF-α、白介素及花生四烯酸等产物，是导致SAP 微循环障碍的重要物质[11]。TNF-α 则属于原始促炎递质，是引起继发性炎性因子的重要趋化因子，对体内炎性因子水平的调节具有重要作用[12]。以上炎性因子的启动子基因均存在NF-κB 的结合位点，其表达可受到NF-κB 的调控。抑制NF-κB 可在整体水平上降低促炎因子的表达[13]。

2.3 氧化应激机制 急性胰腺炎可引起白细胞的过度激活，导致氧爆发，造成氧自由基的大量释放，而氧自由基及其衍生物在胰腺损害过程中可发挥重要作用[14]。其中，过氧化氢（hydrogen peroxide）、超氧化物（superoxide）等物质可损伤微血管内皮细胞，引起微血管痉挛，导致毛细血管通透性增加，是造成细胞损害的主要原因[15]。同时，以上衍生物还可促使白细胞黏附，引起胰腺微循环紊乱。氧自由基的大量产生可导致腺泡细胞破坏，引起胰酶胞内激活，导致急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）胰腺损伤恶性循环的产生，致使病情加重，引发SAP[16]。

2.4 感染 胰腺坏死感染和全身脓毒症是SAP 后期的主要问题，它构成急性胰腺炎的第2 个死亡高峰，大量临床资料分析，胰腺继发感染都是混合型感染，其致病菌多为寄居在宿主肠道内的革兰氏阴性杆菌、厌氧菌和真菌。正常情况下，肠道菌群在肠道屏障的阻隔下，难以易位到肠外组织中，而急性胰腺炎可造成肠壁血液灌注下降，导致肠黏膜缺血再灌注，由此增高其通透性[17]。同时，急性胰腺炎患者多伴有不同程度的肠道运动功能障碍及细菌过度生长情况。在以上综合机制作用下，肠道菌群及内毒素极可能通过血液循环及淋巴系统进入腹腔，经胆道及胰胆管逆行感染等途径进行易位，进一步刺激巨噬细胞，导致炎性因子的过量产生，对胰腺等脏器形成二次打击，促使SAP 形成，严重情况下可出现多器官功能衰竭[18]。

2.5 胰腺腺泡内钙超载机制 急性胰腺炎患者多存在血钙浓度下降等情况，提示其胰腺损伤与钙离子的分布异常等原因有关[19]。正常情况下，细胞内钙离子可保持稳定状态，而急性胰腺炎的出现，可引起细胞膜结构及功能损害，引起钙离子通道的异常开放，细胞外钙离子在电化学梯度趋势下，可经此通道流入细胞，导致细胞内钙离子的超负荷状态。同时，细胞内钙离子异常可引起胰腺腺泡细胞中钙-镁ATP酶活性降低，导致细胞内游离钙离子水平的进一步增高，致使SAP 形成。李敏利等[20]研究显示，在急性胰腺炎大鼠模型中，腺泡细胞内钙离子浓度升高可导致胰腺水肿、坏死等现象。而Huang W 等[21]研究显示，通过上调胰腺组织中钙-镁ATP 酶mRNA 的表达，可减少细胞内钙离子超载现象，进而减轻胰腺组织病变程度。由此可知，胰腺腺泡内钙超载是导致SAP 的重要因素。

2.6 其他 胰腺炎早期多伴有毛细血管缺血、淤血及微血栓形成等微循环障碍，可导致胰腺细胞缺血、缺氧及缺血再灌注损伤等情况出现，在SAP 形成及胰腺外器官损伤过程中均具有重要参与作用[22]。其中，一氧化氮作为内皮细胞衍生的重要舒张血管物质，适量的内源性一氧化氮具有舒张血管平滑肌的作用，可增加胰血流量，促使微循环改善；而过量的一氧化氮则可引起血管过度扩张，导致血流淤滞，造成微循环障碍加重，引起胰腺组织损伤[23]。此外，随着相关研究的不断深入，大量报道指出，腺泡细胞对自身损伤的反应是决定其急性胰腺炎发病程度的重要因素。其中，轻症急性胰腺炎多伴随胰腺腺泡细胞的广泛凋亡，而SAP 患者多表现为胰腺腺泡细胞的广泛坏死，凋亡则极少[24]。由此可推测，细胞凋亡可能是胰腺腺泡对自身损伤的有利反应，通过凋亡的方式阻止胰腺坏死的发生，有利于病情进展的控制。

3 重症急性胰腺炎的内镜治疗

3.1 内镜技术在重症急性胰腺炎中的应用 内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是通过十二指肠镜将导管从十二指肠乳头插入，由活检管道插入造影导管，注入造影剂后行X 线摄片，以显示胰胆管结构，对胆系结石、胰胆管梗阻等病灶的检出具有重要意义[25]。目前，ERCP 多偏重于胰胆管疾病的诊治，但该技术属于侵入性检查，存在出血、穿孔等不良风险，且适用性有限，因此诊断应用逐渐减少，现多用于胰胆管疾病的治疗方案中。现阶段，内镜治疗多应用于引流、去除梗阻、胆管减压等环节，可防治胰腺炎的进一步发展，具有反复性强、并发症少、病死率低等优势，在胆源性SAP 治疗中具有更高优势[26]。苏春等[27]对急性胆源性胰腺炎早期行ERCP 治疗的疗效进行了分析，结果显示与保守治疗组相比，内镜治疗组患者的腹部疼痛缓解时间、住院时间及血淀粉酶、肝功能、C 反应蛋白的恢复时间均明显更短，且并发症发生率明显更低，表明SAP 早期内镜治疗安全有效，不仅治愈率高、并发症低，且对机体创伤小、恢复快，是安全有效的微创治疗方法。近年来，随着内镜技术的不断发展，超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS）这一现代化技术也广泛应用于临床该技术可将内镜与超声相结合，将微型高频超声探头安置于内镜顶端，通过内镜观察消化道病变的同时，借助超声进行实时扫描，以此获取消化道结构组织学特征及周围超声图像；同时可有效避免肠道气体的干扰，有助于诊断水平的提升，配合介入治疗可获得理想疗效[28]。温静等[29]对超声内镜下经胃、十二指肠乳头引流治疗胰腺假性囊肿的有效性和安全性进行了研究，其结果显示超声内镜下经胃、十二指肠乳头穿刺置管引流术治疗胰腺假性囊肿的成功率达94.9%，囊肿完全消失率为83.9%，并发症发生率为19.5%，安全可行。胡锋等[30]研究显示，内镜介入联合生长抑素治疗可改善SAP 患者的临床症状，调节患者的血清炎性因子水平，减少并发症的发生，有利于胃肠功能恢复，其疗效优于常规治疗。陈少华等[31]研究指出，内镜介入联合腹腔镜灌洗治疗SAP，有助于促进临床症状缓解，改善血清学指标，控制全身炎症反应，提高治疗效果。可见，将内镜技术应用于SAP治疗中可获得显著效果，有助于患者病情的改善。

3.2 内镜技术在重症急性胰腺炎并发症中的应用目前，关于SAP 早期内镜治疗已初步达成共识，但该病多伴有局部并发症的出现，包括急性胰周液体积聚（acute peripancreatic fluid collection，APFC）、急性坏死物积聚（acute necrotic collection，ANC）、胰腺假性囊肿（pancreatic pseudocyst，PPC）、胰腺包裹性坏死（walled-off necrosis，WON）及感染性胰腺坏死（infected pancreatic necrosis，IPN）等，对病情进展及治疗效果均具有较大影响[32]。针对以上并发症的发生，现建议及早开展内镜介入治疗。沈永华等[33]纳入了103 例行内镜超声引导下穿刺引流术的胰周液体积聚患者，其中29 例放置金属支架，66 例置入塑料支架，10 例行ERCP 并放置胰管支架，结果显示101例（98.1%）治疗成功，共发生并发症14 例（13.6%），无死亡及穿孔、出血、胰瘘等严重并发症，可见内镜超声引导下经上消化道穿刺引流治疗胰周液体积聚安全可靠。张筱茵等[34]对经皮引流和内镜引流治疗胰腺假性囊肿153 例的疗效和安全性进行了比较，结果显示经皮引流与超声内镜引导下引流均是安全、有效的引流方式，其中超声内镜引导下引流患者的住院时间相对较短，优势更为明显。此外朱勇等[35]证实，内镜下经胃坏死组织清创术治疗重症急性胰腺炎并包裹性坏死患者疗效肯定。但据刘方等[36]研究指出，相较于胰腺假性囊肿，包裹性坏死的内镜治疗更为困难，所需塑料支架数量更多，且术后住院时间更长。另外，王金金等[37]对超声内镜引导下支架置入引流术治疗感染性胰腺坏死的临床价值进行了探究，结果显示超声内镜引导下支架置入引流术治疗感染性胰腺坏死疗效确切，安全可行，有助于患者术后生活质量的改善。以上研究表明内镜技术在SAP并发症中也具有积极的治疗价值。

4 总结

SAP 病因复杂，包括胆源性疾病、酒精、高三酰甘油血症、高钙血症、药物、手术及创伤等因素，其发病机制可涉及胰酶自身消化、炎性因子、氧化应激、肠道细菌易位及胰腺腺泡内钙超载等方面，属于多因素参与的疾病，其病情进展迅速，伴有较高的致残、致死风险，需早期积极治疗。近年来，随着微创医疗时代的到来，大量研究与临床实践发现，消化内镜在SAP 治疗领域可发挥重要作用，通过内镜介入手段可提高治疗的有效性及安全性，对患者临床疗效及预后生存的改善均具有重要意义，现已成为SAP临床救治的重要措施。