急性缺血性脑卒中的药物治疗

王跃慧

（天津医科大学总医院滨海医院神经内科，天津 300480）

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke）发病机制较为复杂，主要是由于脑组织血液供应障碍，缺血、缺氧造成局限性脑组织损伤、坏死[1]。药物治疗急性缺血性脑卒中，主要是通过改善供血，采取扩张血管、溶栓、调节血液循环、侧支循环建立、血管重构，恢复脑缺血区血液供应。随着研究的深入，尤其是临床对缺血性脑卒中病因、发病机制以及病理生理变化研究的日趋精进，治疗药物种类不断趋于多样化。目前，急性缺血性脑卒中药物治疗仍然无统一标准[2]，不同药物治疗疗效存在差异，具有各自的优缺点。本文就急性缺血性脑卒中西药、中药治疗进展作一综述，以期为急性缺血性脑卒中患者的临床治疗提供更加科学与丰富的指导。

1 西药治疗

1.1 溶栓药物 溶栓治疗是急性缺血性脑卒中常用的一种有效手段。目前，临床上采用的溶栓药物分为三代，第一代主要是尿激酶、链激酶等属于纤维蛋白溶解剂，可溶解血栓，但是存在变态反应、抗药性的风险，临床治疗效果不理想。第二代主要是重组组织型纤溶酶原激活物、组织型纤溶酶原激活物。第三代替奈普酶、阿替普酶、瑞替普酶等是对第一代和第二代溶栓药物的改造，具有溶栓率高、半衰期长的特点，但是在有效时间窗和剂量方面仍然不成熟。Tang SC 等[3]的研究分别采用尿激酶和重组组织型纤溶蛋白酶原激活剂治疗，结果显示重组组织型纤溶蛋白酶原激活剂治疗后患者神经功能缺损评分低于对照组，但出血发生率大于对照组。由此表明，静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中具显著的应用效果，但是存在出血的风险，导致其临床应用具有一定的局限性。王广杰[4]的研究观察了阿替普酶和替奈普酶治疗急性缺血性脑卒中效果，结果显示阿替普酶降低脑出血的概率与替奈普酶基本一致，但替奈普酶引起的凝血、纤溶系统的破坏少于阿替普酶。故与阿替普酶比较，替奈普酶具有更好的临床应用优势。但是当前关于替奈普酶治疗急性缺血性脑卒中的研究处于Ⅲ期临床试验，具体的有效性、安全性需要临床进一步的研究。

他汀类药物具有一定的神经保护作用，但治疗急性缺血性脑卒中临床疗效仍然存在争议，尤其是静脉溶栓联合他汀类药物是否可改善预后，或者是否会增加出血风险等方面争议较大。Wang P 等[5]的研究指出静脉溶栓联合辛伐他汀治疗急性缺血性脑卒中，可有效降低神经功能缺损评分，促进神经功能的恢复，但是溶栓治疗后出血发生率高于单纯静脉溶栓治疗患者。由此可见，应用他汀类药物可能增加症状性颅内出血风险，但他汀类药物治疗整体获益大于风险，可减轻神经功能缺损，一定程度改善预后。因此，在选择溶栓药物治疗时，必须充分评估适应证和禁忌证，对存在的风险进行评估，以确保治疗的安全性。

1.2 抗栓药物

1.2.1 抗血小板药物 随着临床不断地研究，抗血小板药物的不断涌现，抗血小板在治疗和预防缺血性脑卒中发挥着显著的效果。研究显示[6]，血管内皮损伤后，血小板会发生聚集，造成血液微循环障碍，增加缺血、梗死的风险。抗血小板药物可抵抗血小板聚集，减少血栓和血凝块形成，促进局部血液循环。王艳芳等[7]的研究分别给予安慰剂和阿司匹林治疗急性缺血性脑卒中，结果显示阿司匹林组患者病死率、神经功能缺损评分均低于安慰剂组。因此，采用阿司匹林治疗急性缺血性脑卒中具有一定的疗效，可降低病死率，改善患者预后，促进神经功能恢复。但是对于部分不耐受的患者，临床需要选择其他抗血小板药物。氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷属于新型抗血小板药物，普拉格雷不经过肝脏代谢，起效快速，与血小板表面受体可逆性结合从而发挥更强的抗血小板聚集作用。吴慧君等[8]的研究比较了阿司匹林和氯吡格雷治疗急性缺血性脑卒中的作用，结果显示氯吡格雷治疗不良事件发生率相对降低，但两者总出血发生风险无统计学差异。而普拉格雷在我国还处于临床试验阶段，尚未上市。由此可见，抗血小板药物治疗急性缺血性脑卒中具有一定疗效，但是均存在一定的出血风险，如何科学合理选择，还需要临床进一步研究证实。

1.2.2 抗凝药物 肝素主要作用机制是抑制凝血因子，并通过与抗凝血酶作用间接抑制凝血酶，还可与血管壁相互作用，抵抗血小板黏附，从而实现抗凝的作用。Wang W 等[9]的研究分别采用阿司匹林和肝素注射液治疗急性缺血性脑卒中，结果显示肝素治疗患者病死率、血小板聚集率低于阿司匹林，但出血发生率高于阿司匹林。因此，肝素治疗急性缺血性脑卒中具有一定疗效，可提高患者生存率，但是有引起出血的风险，在应用过程中应予以重视。急性缺血性脑卒中给予抗凝药物治疗可改善患者血液高凝状态，预防血栓的形成。但是在某些患者治疗中存在颅内出血现象，会降低患者获益[10]。因此，如何选择抗血凝药物治疗急性缺血性脑卒中仍然存在争议，需要临床不断地研究证实。

1.3 脑血管扩张药物 临床脑血管扩张药物的种类较多，主要包括受体拮抗剂、非特异性平滑肌松弛药、钙通道阻滞药等[10]。目前，已有研究证实[11]，对于缺血性脑卒中后早期进行扩容，虽然其稀释血液的作用有利于降低肺栓塞及下肢深静脉血栓形成，但其对于近期或远期的死亡率及神经功能结局均无明显影响。在一般情况下，血管扩张药物在扩张病灶缺血部位血管的同时，也会扩张病灶外非缺血部分脑血管，从而增加脑水肿风险[12]。对此，临床脑血管扩张药物不建议应用于急性期缺血性脑卒中治疗。但是也有学者[13]认为，卒中轻微、发病缓慢患者可使用脑血管扩张药物，以改善病灶血液循环。因此，脑血管扩张药物治疗急性缺血性脑卒中需要临床进一步研究证实其有效性、安全性。

1.4 神经保护剂药物 神经保护剂药物主要作用于脑血管，对神经元发挥直接、间接地保护作用，是神经细胞保护方案的重要药物，可通过降低细胞内钙超载、抑制炎症反应、清除氧自由基等机制发挥作用，从而实现多途径保护神经细胞功能，减轻神经功能缺损，预防和降低急性缺血性脑卒中后遗症。罗孜贤[14]采用促红细胞生成素治疗急性缺血性脑卒中，结果显示治疗后患者神经功能缺损评分明显降低，且还可抑制丙二醛，改善血管内皮功能和脑组织缺血状态，从而有效保护脑组织。但是目前临床相关研究较少，具体的应用效果还需要进一步深入研究。

硫酸镁用于院前急救是安全的，并且允许在脑卒中症状发作后2 h 内开始使用，但其并没有改善患者后遗症的效果[15]。因为镁离子在体内参与多种酶联反应，是三磷酸腺苷代谢的关键，可一定程度保护神经。镁离子会降低钙离子的表达，从而改善氧化还原反应，进一步减轻丙二醛水平，减轻脑组织损伤。目前，国内在硫酸镁对脑缺血的神经保护方面的研究甚少，国外研究显示是一个很有前景的药物。

丁苯酞属于新型药物，可抑制脑组织损伤，促进炎症因子吸收，快速恢复缺血区域血供，进一步减少神经功能损伤[16]。周曾等[17]在常规治疗基础上增加丁苯酞治疗急性缺血性脑卒中，结果显示观察组总有效率为95.65%，高于对照组的82.61%，且TNF-α、IL-6、IL-8、CRP 水平均低于对照组。由此提示丁苯肽可降低炎症因子水平，促进炎症吸收，抑制炎症反应，进一步减轻神经功能损伤，为患者的良好康复奠定基础。此外，观察组临床不良反应发生率为6.52%，与对照组的8.69%比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明丁苯肽不会增加不良反应，应用安全可靠。同时Johnston SC 等[18]的研究采用依达拉奉治疗急性缺血性脑卒中，结果显示观察组总有效率高于对照组，NIHSS 评分低于对照组，血清超敏C 反应蛋白、同型半胱氨酸水平均低于对照组。由此表明，依达拉奉可促进神经功能恢复，改善血液流变学指标，减轻炎症反应，且不良反应少，具有良好的应用有效性和安全性。虽然，这些神经保护剂药物在临床应用取得了一定的疗效，但是临床仍无统一应用标准，神经保护药的临床应用还需要进一步研究。

2 中药治疗

随着中医学的不断发展，中医药在临床疾病治疗中得到广泛应用。中医治疗以辨证论治为基础，从发病机制出发，可实现标本兼治的目的。在中医学中缺血性脑卒中属于“中风”的范畴，痰瘀互阻是主要发病机制[19]。王雷宇等[20]的研究纳入98 例急性缺血性脑卒中患者，分别给予常规西医常规治疗和西药联合化痰通腑汤治疗，结果显示治疗组治疗总有效率高于对照组，神经功能缺损评分低于对照组，且不良反应发生率低。由此可见，中医治疗急性缺血性脑卒中可提高临床治疗疗效，促进神经功能恢复，且不会增加临床不良反应，具有显著的应用有效性和安全性。同时万海同等[21]的研究也证实，采用疏血通脉胶囊治疗急性缺血性脑卒总有效率为89.45%，高于对照组的76.84%，日常生活能力评分高于对照组。该结论也进一步证实采用中医药治疗急性缺血性脑卒中具有确切的治疗效果，可提高患者日常生活能力，进而改善患者生活质量。疏血通脉胶囊主要成分是三七、薤白、地龙、瓜蒌皮、冰片，具有化痰熄风、祛瘀，疏血通脉的功效，与脑卒中痰瘀互阻致病理论相适应。同时可以促进血液循环，抑制血小板聚集。加之冰片具有开窍醒神、清热止痛之功效，并且可引药上脑络。故，疏血通脉胶囊有疏血通脉，痰瘀同治、祛痰通脉、化痰熄风的功效。疏血通脉胶囊采用痰瘀辨证论治，临床疗效显著。此外，本方选用的药物都是具有良好的改善脑循环作用，并且每味药物均无毒，临床用药安全无不良反应。范崇桂等[22]的研究发现，常规治疗基础上联合丹参多酚酸盐治疗急性缺血性脑卒中的神经功能损伤评分均低于对照组，日常生活能力评分高于对照组，总有效率高于对照组，表明丹参多酚酸盐治疗急性缺血性脑卒中可改善患者神经功能及日常生活能力。总之，中医治疗急性缺血性脑卒中效果确切，且不良反应少，具有良好的可行性和安全性。

3 总结与展望

急性缺血性脑卒中早期药物治疗具有重要的临床价值。虽然无特效治疗药物，但是溶栓、抗栓、脑血管扩张、神经保护等西药治疗可有效改善神经功能缺损，减轻患者临床症状，实现较理想的治疗效果。而中医从发病机制入手，通过辨证论治，实现标本兼治的目的，也具有一定效果。因此，中医和西医在急性缺血性脑卒中症状改善方面各有特色，联合应用中西医药物治疗，可扬长避短、优势互补，从而全方位改善急性缺血性脑卒中神经功能缺损症状，减少患者的并发症和复发率。同时随着新型抗急性缺血性脑卒中药物领域的不断研究，以及改变了以往的单一靶点作用及单纯作用机制，趋向综合评价策略，转向神经血管保护方向，维护机体正常脑细胞功能及信号传递动态性。但是基于神经血管单元而研制的药物较少，目前只有匹诺塞林。总之，探索防治脑卒中后出血转化及治疗出血转化所引发的病理改变的药物，为抗急性缺血性脑卒中新药研发提供新策略，开辟新的治疗途径，是当前抗急性缺血性脑卒中研究的新方向。