带状疱疹并发症的诊治与预防的研究进展

黄胜萍 廖烈兰 方润平

1 广西防城港市防城区皮肤病防治院，防城港市 538021；2 广西灵山县人民医院，钦州市 535400；3 江西省上犹县人民医院皮肤性病科，赣州市 341200

【提要】 带状疱疹是一种由水痘-带状疱疹病毒诱发的感染性皮肤病。带状疱疹患者在病情发展过程中可发生多种并发症，包括带状疱疹后遗神经痛、瘢痕与瘢痕疙瘩的形成、运动麻痹、眼部带状疱疹等。本文就带状疱疹并发症的诊治和带状疱疹疫苗在带状疱疹防治中的作用进行综述。

水痘-带状疱疹病毒(varicella- zoster virus，VZV)是水痘、带状疱疹的病原体，人群VZV DNA的阳性率为16%～100%[1]。带状疱疹是由潜伏在脊髓后根神经节或颅神经节内的VZV再激活引起的感染性皮肤病。流行病学调查显示，全球普通人群带状疱疹的发病率为3‰～5‰，亚太地区为3‰～10‰并逐年递增2.5%～5.0%。一项流行病学调查研究报告，2011年、2012年、2013年我国广东省50岁及以上人群带状疱疹发病率分别为4.1‰、3.4‰和5.8‰[2]。细胞免疫功能低下或缺陷、近期精神压力大、劳累等均可诱发带状疱疹[2-3]。

带状疱疹并发症包括带状疱疹后遗神经痛、瘢痕及瘢痕疙瘩形成、运动麻痹、眼部带状疱疹，其中以带状疱疹后遗神经痛最常见[4]。本文就带状疱疹并发症的诊治与预防研究的进展进行综述，旨在为其临床诊疗提供参考。

1 带状疱疹并发症的发病机理、诊断与治疗

1.1 带状疱疹后遗神经痛

1.1.1 发病机理与诊断 带状疱疹后遗神经痛包括周围神经痛和中枢神经痛。周围神经痛的发病机制主要包括病毒感染引起的周围神经功能的病理改变、传导异常导致受损的周围神经元异常放电、周围伤害感受器敏化等；中枢神经痛的发病机制是神经损伤后周围神经元持续异常放电，刺激脊髓，致使感觉神经元兴奋性异常增加或突触传递增强，导致疼痛信号的放大[5]。患者可呈持续性烧灼痛伴感觉过敏，或阵发性刺痛，疼痛程度不一。局部皮肤正常刺激时即可诱发疼痛是带状疱疹后遗神经痛的显著临床特征。严重的带状疱疹后遗神经痛可导致睡眠障碍、抑郁、体重减轻、慢性疲劳和无法进行日常活动。带状疱疹后神经痛的严重程度与皮疹形成前是否存在疼痛、皮疹严重程度、炎症反应、年龄和免疫功能状态密切相关[6]。带状疱疹皮疹消褪3个月后仍然有疼痛，即为带状疱疹后遗神经痛。

1.1.2 治疗 带状疱疹后遗神经痛的现代医学治疗主要有口服药物、物理疗法、神经阻滞、手术治疗、精神心理干预等[7]。临床治疗侧重于症状控制，包括外用利多卡因或辣椒素，口服加巴喷丁、普瑞巴林或三环类抗抑郁药[8]。大量的实验研究和临床经验证实，中医辨证施治对带状疱疹后遗神经痛具有独特的疗效，常用中药、针灸、电针、拔罐、火针等治疗带状疱疹后遗神经痛。田翠翠等[9]采用芒针透刺手厥阴心包经穴位治疗累及正中神经的带状疱疹后遗神经痛取得满意疗效。采用针灸辅助治疗可改善带状疱疹后遗神经痛患者的疼痛症状，临床疗效显著[10]。针灸结合拔罐治疗急性带状疱疹后遗神经痛，能够有效地缓解患者的疼痛[11-12]。

1.2 瘢痕与瘢痕疙瘩的形成

1.2.1 发病机制、临床表现与诊断 带状疱疹瘢痕形成机制是VZV破坏神经，促使真皮内炎症形成，造成持续的局部组织炎症，使皮损处网状层炎症细胞、成纤维细胞数量增加、新的血管和胶原蛋白沉积物形成。皮损发生于非三叉神经部位、合并糖尿病、剥除痂皮是头面部带状疱疹瘢痕形成的独立危险因素[13]。瘢痕疙瘩是真皮损伤后过度的组织修复形成的，表现为局部的成纤维细胞增生和胶原的过度合成，可能与表皮生长因子和肿瘤血管生长因子beta1的过度活化相关[14]。带状疱疹瘢痕常见于上背部、肩部、胸前部、腋下、上臂三角肌区等部位，与潜伏于神经节的病毒破坏相应的支配区域皮肤有关。带状疱疹形成的瘢痕多数在3～6个月内消褪，轻微瘢痕可在3个月内消褪，但局部坏疽或者表皮坏死产生的瘢痕，可以持续终身不消褪。瘢痕是机体失去正常组织结构后的一种代偿性自我修复产物，不具备正常皮肤的生理功能。较大面积的瘢痕会导致闭汗，甚至有癌变的风险。根据病史，在带状疱疹后发生的与之相关的瘢痕，都可以诊断为带状疱疹后瘢痕形成。

1.2.2 治疗 瘢痕形成的早期治疗原则为及早干预，早期及时有效的干预可有效地改善瘢痕的质地和疼痛等症状[15]。另外瘢痕的日常护理措施，如防晒、忌口辛辣食物、禁止饮酒等。传统的疗法包括外用抗瘢痕药物、减张器、压力治疗、皮质类固醇、5-氟尿嘧啶。尽早开始使用外用抗瘢痕药物，如硅酮类制剂、植物提取物等，使用时间推荐为从伤口愈合至瘢痕进入成熟期。外用减张器可用于位于高张力部位的瘢痕，使用时间推荐为从缝合至伤口愈合后3个月。压力疗法可有效地预防瘢痕增生，改善患者疼痛和瘙痒等症状。局部注射治疗糖皮质激素和/或5-氟尿嘧啶可改善瘢痕硬度、隆起。

近年来，对于瘢痕也有较多新兴的疗法，如光动力、A 型肉毒毒素、干扰素、间充质干细胞治疗、脂肪组织移植等。光电干预可促进瘢痕成熟，改善瘢痕质地和减轻疼痛、瘙痒症状，血管靶向光、剥脱性点阵激光及非剥脱性点阵激光等均可以用于瘢痕治疗和管理。Cui等[16]的研究结果显示，光敏剂血卟啉单甲醚可以抑制瘢痕疙瘩的形成，其作用机制主要包括促进成纤维细胞凋亡和减少瘢痕疙瘩组织内血管形成。瘢痕早期局部注射A型肉毒素，可以松弛伤口部位肌肉，抑制成纤维细胞增殖，减少瘢痕的形成，缓解瘢痕部位的疼痛和瘙痒[17]。Euler等[18]研究报告，干扰素能抑制成纤维细胞细胞活力和增殖，改善瘢痕皮损。研究[19]表明，间充质干细胞疗法可以有效地治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，且不会引起明显的并发症。也有研究[20]报告，在脂肪组织移植可促使伤口更好愈合，避免瘢痕疙瘩的形成或改善瘢痕质地、柔软度。

1.3 运动麻痹

1.3.1 发病机制、临床表现与诊断 带状疱疹并发运动麻痹可能为VZV再激活影响后根神经节和感觉神经纤维，表现为神经根疼痛和感觉功能丧失；其也可介导后根神经节剧烈炎性反应，损伤脊髓前角细胞和/或运动前根，导致运动神经受累，表现为运动性轻瘫、运动无力等。0.5% ～ 5.0%的带状疱疹患者会发生运动麻痹，其中以老年患者常见。麻痹可以持续数周至数月，大部分运动麻痹患者症状随带状疱疹病情好转而自行恢复。腋神经、尺神经、正中神经、股神经、腓肠神经损伤而导致相应支配区域运动受限甚至麻痹，面神经麻痹则表现为面瘫[21]。带状疱疹后发生的肌肉麻痹，无法用其他疾病做出解释。

1.3.2 治疗 在积极治疗带状疱疹的基础上，给予患者心理疏导，并鼓励其积极地进行运动锻炼，促进肢体功能的恢复。关于治疗带状疱疹是否加用糖皮质激素尚有争议，多数学者认为糖皮质激素可以减轻炎症，减少对受累神经节和神经纤维的破坏，缩短病程。但对于老年患者，加用糖皮质激素治疗会增加其发生骨质疏松、病理性骨折、股骨头坏死、重症感染的概率，所以临床上对于糖皮质激素的使用需要充分权衡利弊[22]。

1.4 眼部带状疱疹

1.4.1 发病机制、临床表现与诊断 眼部带状疱疹特指在三叉神经节内休眠后再次激活的VZV侵犯三叉神经眼支而出现的眼部皮肤病变。眼部带状疱疹多好发于老年人和免疫功能低下者(如HIV感染、皮质类固醇或其他免疫抑制剂治疗、器官或骨髓移植、恶性肿瘤放化疗等)，过度劳累和精神压力过大也是眼部带状疱疹的诱发因素[23]。眼睑部和额部皮肤簇聚成群的红色丘疹水疱，呈带状分布。可有角膜知觉减退、视力减退、角膜基质浑浊，甚至角膜溃疡，虹膜睫状体炎，继发青光眼。前驱的怕光、流泪，沿单侧三叉神经第一支出现的典型带状疱疹皮损，及剧烈疼痛，都是诊断的要素。带状疱疹的血清学检查有助于诊断。

1.4.2 治疗 眼部带状疱疹的治疗包括抗病毒药物治疗、支持性护理，以及其他辅助疗法(抗生素、局部或全身性皮质类固醇和角膜上皮清创术)。(1)抗病毒药物治疗。理想情况下，全身抗病毒药物治疗应在发病 24～72 h内开始，在等待明确诊断或眼科随访期间不应延迟启动[2]。免疫功能正常成人给药(选择单一药剂)：阿昔洛韦 400～800 mg/次，口服，5次/d，持续至少 7 d；伐昔洛韦 300～1 000 mg/次，口服，3次/d，持续至少 7 d(可能需要根据肾脏功能给药)；泛昔洛韦250～500 mg/次，口服， 3次/d，持续至少 7 d(可能需要根据肾脏功能给药)；溴夫定125 mg/次，1次/d，服用7 d(不需要根据肾脏功能调整剂量)。免疫功能低下的成人剂量：阿昔洛韦(10 mg/kg)每8小时静脉注射一次，持续至少 7 d；对于合并HIV感染者，膦甲酸(90 mg/kg) 每 12 小时静脉注射一次，适当延长治疗疗程。(2)支持性护理。可以使用人工泪液、冷敷和镇痛药。(3)其他辅助治疗。①抗生素：通常使用局部抗生素(例如红霉素眼膏)来预防继发性细菌感染。②系统激素治疗：无明显禁忌证时，泼尼松推荐初始剂量为30～40 mg/d，后逐渐减量，疗程1～2周[2]。使用外用皮质类固醇的时间和程度通过咨询眼科确定。使用局部皮质类固醇治疗的适应证包括间质角膜炎、葡萄膜炎和小梁炎。③局部房水抑制剂：这些药物通常与局部皮质类固醇联合用于治疗继发于眼部带状疱疹的眼压升高。④清创术：在发生上皮性角膜炎的情况下，眼科可能会考虑清创术。

2 带状疱疹疫苗预防接种

VZV感染后数天或数周内可在患者血清中检测到VZV特异性T细胞介导的免疫应答(VZV T-cell-mediated immunity，VZV-CMI)，带状疱疹复发与机体VZV-CMI水平降低有关。接种带状疱疹疫苗可提升人体VZV-CMI水平，从而预防带状疱疹发生和降低带状疱疹发生的概率。带状疱疹减毒活疫苗 (zoster vaccine live，ZVL)和重组带状疱疹疫苗 (recombinant zoster vaccine，RZV)是目前已上市的两种疫苗，已在全球62个国家地区获批使用。2020年6月RZV在我国正式上市，RZV是重组糖蛋白E(glycoprotein E，gE)和新型佐剂(AS01B)的亚单位疫苗。其中gE是VZV感染细胞中表达最丰富的糖蛋白，是细胞免疫和体液免疫的主要靶点，具有诱导中和抗体和CD4+T细胞反应的作用。AS01B可通过增强抗原特异性免疫细胞对抗原的呈递作用来提高gE特异性抗体应答水平[24-25]。有研究报告，接种ZVL后8年对带状疱疹的总体保护效果为49.1%[26]。有研究报告，50岁及以上RZV接种者中总体预防带状疱疹的效力为 97.2%[27]。

有研究显示，接种两剂次RZV可显著地降低带状疱疹的发病率，大规模接种RZV可预防带状疱疹和带状疱疹后遗神经痛的发生[27-29]。因此，提高带状疱疹疫苗接种率，特别是50岁及以上且免疫功能正常的人群的接种率，保护易感人群，可降低带状疱疹发病率[30]。调查研究报告，我国仅49.6%的老年人群有意愿接种带状疱疹疫苗，加大带状疱疹疫苗科普宣传，制定切实可行的带状疱疹疫苗的预防接种建议等措施策略，提高社区老年人的疫苗接种率，对于降低带状疱疹发生率有重要意义。

目前ZVL和RZV都有一定的局限性，比如接种带状疱疹疫苗的不良反应和安全性问题。接种RZV可引起接种部位或全身不良反应。局部不良反应包括注射部位疼痛、发红和肿胀，轻者无需特殊治疗，注意局部清洁和预防感染即可，重者可给予冷敷；全身反应包括肌痛、疲乏、头痛、寒颤、发热和胃肠道症状。局部和全身反应大多为轻中度，持续时间短暂(中位持续时间为≤3 d)，对症处理即可[27]。开发更安全、有效的新型带状疱疹疫苗，如mRNA疫苗、病毒载体疫苗和使用其他佐剂的重组亚单位疫苗是未来发展的方向[27]。相较于ZVL、RZV，上述疫苗具有更强的细胞免疫和体液免疫活性，可诱导产生强大和持久的免疫应答，但制备工艺较复杂，产能有限，目前大多处于临床前研究阶段[31]。

综上所述，带状疱疹并发症，如带状疱疹后遗神经痛、瘢痕与瘢痕疙瘩的形成、运动麻痹、眼部带状疱疹等的早期诊断和治疗效果较好，其新的更有效的治疗仍有待进一步探索。提高人群带状疱疹疫苗的接种率，以及对带状疱疹及早进行诊断治疗，通过“预防为主、防治结合”减少带状疱疹的发生，对于预防带状疱疹并发症有重要的意义。