大气颗粒物暴露对呼吸道病毒感染的影响研究进展

张 锐，孟玉娇，冯继伟，王寅彪，吴卫东

(新乡医学院公共卫生学院，河南 新乡 453003)

近年来，大气颗粒物(particulate matter，PM)对健康的影响受到社会各界的广泛关注。现有研究主要关注PM对呼吸系统、心血管系统、免疫系统和神经系统的影响，有关PM暴露对呼吸道病毒感染影响的研究相对较少。流行病学研究结果表明，PM暴露能够增加人群呼吸道病毒感染的发病率和病死率，并使哮喘和慢性阻塞性肺病等慢性肺部疾病出现恶化[1]。呼吸道病毒是最常见的呼吸道感染病原，包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、冠状病毒和腺病毒等[2]。了解PM暴露与呼吸道病毒感染的相互作用及机制具有重要的意义。本文主要从流行病学和毒理学方面综述了PM对机体各系统健康的影响，尤其是对呼吸道病毒感染的影响和机制，以期为更好地制定干预策略减少PM对人群呼吸道病毒感染的影响提供参考依据。

1 PM及其对人体健康的影响

PM是有机碳、铵、硝酸盐、硫酸盐、矿物粉尘、微量元素和水等组成的复杂混合物，可成为多环芳烃、花粉、微生物等有毒有害成分的载体[3-4]。按空气动力学当量直径大小不同，PM可分为总悬浮颗粒物(PM100，粒径<100 μm)、可吸入颗粒物(PM10，粒径≤10 μm)、细颗粒物(PM2.5，粒径≤2.5 μm)和超细颗粒物(PM0.1，粒径≤0.1 μm)。研究表明，PM粒径的大小与人体健康密切相关，粒径>30 μm的颗粒物一般不会进入人体呼吸系统，危害较小，粒径在10～30 μm的颗粒物大多被鼻腔和咽喉等上呼吸道部位阻拦、黏附和清除，但过多的此类颗粒物沉积也会刺激呼吸道，引发咳嗽和喷嚏等反应，甚至诱发呼吸道炎症、哮喘等疾病[3]。与PM10相比，PM2.5粒径小、数量多、活性强、比表面积大、沉降速度慢、传播距离远、吸附能力强，PM10可进入下呼吸道的支气管，而PM2.5可到达肺泡而引起呼吸系统疾病，且PM2.5在肺泡可通过气体交换进入血液循环，对心血管系统造成损害[4-5]。HORNE等[5]研究表明，PM可以进入人体肺组织深部，且可以穿过肺呼吸屏障进入循环系统并通过血流到达全身各个系统，从而导致多系统受损并对机体造成永久性的损伤。有研究报道，PM可引起肺功能下降、肺炎甚至肺癌等呼吸系统疾病，同时也会加速原有疾病的进程，加重肺部相关疾病的严重程度[6-8]。LIANG等[9]和BOURDREL等[10]研究报道，PM对心血管系统产生的影响主要包括血管功能障碍、动脉粥样硬化、加剧高血压症状、增加脑卒中风险等。YOUNAN等[11]研究发现，PM可增加包括阿尔茨海默病和痴呆症等神经系统疾病发生的风险。目前研究发现，PM暴露会导致生殖和发育功能障碍，包括降低男性精子质量，引起女性不孕症，影响胚胎发育和增加早产风险[12-14]。此外，PM也可直接作用于皮肤组织，影响皮肤的完整性，加速皮肤老化，造成面部色斑形成，加重某些过敏性皮炎的临床症状，增加湿疹等疾病的患病率[15]。

2 PM作为呼吸道病毒的载体促进病毒传播

PM除了对机体各个系统造成直接影响之外，还可以通过影响传染性疾病的发生和发展进而危害人体健康。CROFT等[16]采用病例交叉方法研究了2005年至2016年498 118例纽约成年居民因流行性感冒住院患者与同期PM2.5浓度的关系，结果表明，因流行性感冒而急诊就诊的患者病例数与1周内PM2.5浓度的增加有关。有研究报道，PM2.5短期水平每增加10 μg·m-3，能够导致呼吸道感染住院率增加0.92%，使流感病毒和呼吸道合胞病毒感染引发的下呼吸道感染风险增加15%～23%[5]。国内多项流行病学研究发现，PM10和PM2.5浓度的升高与急性呼吸道感染住院患者增加率显著相关[17-19]。流行病学研究发现，PM暴露能够影响2019冠状病毒病(corona virus disease 2019，COVID-19)的传播和严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)的感染力[20-23]。WU等[20]收集了美国3 000多个县(占总人口的98%)因COVID-19感染死亡的病例资料，以PM2.5长期平均值为暴露量，通过拟合负二项混合回归模型发现，PM2.5每增加1 μg·m-3，能够造成COVID-19患者的病死率增加8%。YAO等[21]对武汉人群的队列研究发现，PM10和PM2.5浓度与COVID-19患者的病死率呈正相关。YAO等[22]对我国的一项全国性的流行病学研究也表明，PM10和PM2.5暴露与国内COVID-19患者病死率显著相关，PM10和PM2.5每增加10 μg·m-3分别能够导致病死率增加0.26%、0.24%。SETTI等[23]研究表明，意大利北部高浓度的PM10水平能够增强SARS-CoV-2的传播，而且PM10的分布与COVID-19感染率显著相关。

上述研究表明，PM可成为呼吸道病毒的载体，促进病毒传播。PM暴露与人群呼吸道感染的发病率和病死率密切相关，长期接触高浓度PM甚至PM浓度的短期变化都可能对呼吸道病毒感染造成的呼吸系统疾病产生较大影响。

3 PM促进呼吸道病毒感染的机制

毒理学研究发现，PM暴露可影响呼吸道病毒感染后诱导机体产生的炎症反应使机体更容易受到各种病原体感染。CRUZ-SANCHEZ等[24]研究发现，与单独使用相同剂量的呼吸道合胞病毒感染相比，PM10与呼吸道合胞病毒结合物能够显著刺激抗体产生更多的白细胞介素(interleukin，IL)-6和IL-8，造成过度的炎症应答，在一定程度上解释了高水平PM10造成呼吸道合胞病毒感染引起的细支气管炎住院率增加的现象。另有研究表明，大鼠暴露于PM2.5会诱导体内炎症细胞(主要是巨噬细胞和中性粒细胞)激活，引起细胞外基质破坏，导致肺泡-毛细血管屏障受损和血管通透性增加；短期暴露于PM2.5可显著提高感染甲型流感病毒的小鼠存活率，而长期吸入PM2.5会降低肺巨噬细胞分泌IL-6和干扰素-β(interferon-β，IFN-β)的能力，导致肺部天然防御系统紊乱，从而增加流行性感冒小鼠的死亡率[25]。

PM也可通过调节人体的抗病毒防御能力，影响人体的免疫能力，进而使呼吸道病毒更容易侵袭人体。研究表明，暴露于PM可降低巨噬细胞吞噬和灭活病毒的能力，巨噬细胞功能的降低会影响宿主对病毒感染的敏感性和反应。MISHRA等[26]研究发现，暴露于PM10可降低RNA病毒感染时的天然免疫应答能力，同时增强RNA病毒复制，从而促进其感染，导致呼吸系统疾病加重。TAO等[27]研究发现，PM2.5可通过抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎性体活化，阻断芳香烃受体信号转导通路，损害天然免疫应答，从而增加流感病毒感染率和疾病严重程度。XIAO等[28]研究发现，PM2.5可通过上调微RNA-155的表达导致细胞周期失控，造成肺部损伤，使机体对呼吸道病毒更加易感。

另外，PM暴露对不同性别人群受病毒感染的影响也存在差异。研究发现，木材烟雾暴露对流感病毒感染诱导产生的炎症反应影响不显著，但当把暴露人群按照性别分类后发现，木材烟雾暴露和流感病毒感染能够导致男性患者的白细胞分化抗原4、趋化因子受体7、集落刺激因子2基因等13种特定基因表达上调2倍以上，其中大多数为炎症基因；女性患者的高迁移率族框蛋白2、白三烯B4受体和α-防御素基因等18种特定基因表达出现下调[29]。

尽管流行病学研究表明，PM暴露与COVID-19的感染率和病死率存在相关性，但具体的作用机制尚有待确定。研究发现，气管滴注PM2.5能够上调小鼠体内血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)的表达[30]。因此，推测PM暴露增强SARS-CoV-2传播的可能机制包括：(1)PM暴露上调SARS-CoV-2病毒特异性细胞受体ACE2的表达，提高病毒感染效率；(2)PM暴露抑制抗病毒细胞因子尤其是IFN-β的表达，促进病毒感染；(3)PM暴露加剧SARS-CoV-2感染造成的细胞因子风爆；(4)SARS-CoV-2病毒附着在PM颗粒物上，使其传播得更快、更远[31-32]。

综上所述，PM可通过增强病毒感染诱导产生的炎症反应、降低天然免疫功能，增加机体对呼吸道病毒的易感性，使呼吸道病毒感染性疾病的发病率和病死率增高。

4 总结与展望

尽管多项研究表明，PM暴露与呼吸道病毒性传染病的发病率和病死率之间存在关联，但产生这些影响的潜在机制在很大程度上尚未被充分探索。因此，有必要进行更多的动物实验、细胞实验来深入研究PM与呼吸道病毒感染的关系和可能的作用机制，包括：(1)PM对病毒增殖和感染力的影响；(2)PM对病毒感染诱导宿主产生炎症反应的影响。总之，从分子、细胞、动物和人群对PM暴露与病毒感染的相互作用进行研究，对于提出有效的干预策略以减少PM造成的人群健康问题具有重要意义。