胃肠胰神经内分泌肿瘤核医学分子探针临床应用研究进展

刘 宇，刘玫汐，朱文佳，霍 力

北京协和医院（中国医学科学院北京协和医学院）核医学科，北京 100730

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一组以神经内分泌分化为特征的上皮性肿瘤。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2019版神经内分泌肿瘤分类标准将NEN分为高分化的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），NET根据有丝分裂计数和Ki-67增殖指数分为低级别G1、中级别G2和高级别G3，而NEC则根据细胞大小分为小细胞型和大细胞型［1-2］。NEN可发生在不同的器官，其中以胃肠胰（gastroenteropancreatic，GEP）最为多见，GEP-NEN约占全部NEN的60%［3-4］。GEP-NEN的异质性较明显，临床侵袭性因原发部位而异：小肠NEN的恶性程度相对较高，但转移灶进展较为缓慢；胃和直肠NEN的转移倾向较低，一旦转移则会迅速进展；胰腺NEN主要产生各种肽类激素，引起不同的临床综合征［5］。大多数GEPNEN为无功能性肿瘤，患者的临床症状出现较晚，早期诊断准确度较低，确诊时常伴有肿块压迫和肿瘤转移征象［6］。

在GEP-NEN的影像学诊断中，临床常规使用增强计算机体层成像（computed tomography，CT）与磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）定位原发灶、评估肿瘤负荷、明确转移灶位置，为后续治疗方案的选择提供重要的解剖学信息。在一些微小转移性淋巴结和骨转移灶中，MRI检测的灵敏度和特异度均高于CT，而在肺部转移灶的检出方面，CT则是首选检查［7］。超声成像具有无创、便捷等优点，术中超声有助于胰腺NET和肝脏转移灶的检查和定位，可为手术提供指导，内镜超声可以通过活检提供细胞学和病理学诊断［8］。解剖成像为临床治疗GEP-NEN提供了诊断依据，但在患者的疗效评估、预后分层、复发检测等应用中仍有局限。

核医学通过放射性核素标记的分子探针对GEP-NEN患者进行全身显像，利用分子探针对靶点的特异性显像，为临床诊断和治疗提供分子信息。目前应用于临床的核医学分子探针包括生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）激动剂、SSTR拮抗剂、18F-FDG、18F-DOPA、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、趋化因子配体和成纤维细胞活化蛋白抑制剂等。本文就上述核医学分子探针在GEP-NEN临床实践中的研究进展进行综述。

1 SSTR激动剂

分化良好的GEP-NEN细胞表面高表达SSTR，使用放射性核素标记的SSTR激动剂可以与肿瘤细胞特异性结合，利用单光子发射计算机体层摄影（single photon emission computed tomography，SPECT）/CT与正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）/CT对GEP-NEN进行定位和诊断。111In-Octreotide是最早应用于临床的SSTR激动剂，使用γ相机和SPECT/CT进行单光子核素显像，但由于该类显像技术的分辨率较低，影响了其对微小病灶和转移灶的检出。68Ga是一种正电子放射性核素，半衰期约为67 min，利用68Ga标记的SSTR激动剂进行PET/CT显像，可以大幅度提高图像质量和空间分辨率，弥补了111In-Octreotide的不足。目前，临床常用的SSTR激动剂包括68Ga-DOTATATE、68Ga-DOTATOC和68Ga-DOTANOC。欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocine Tumor Society，ENETS）和欧洲核医学协会（European Association of Nuclear Medicine，EANM）发布的指南均推荐使用SSTR激动剂PET/CT作为GEP-NEN诊断和分期的一线显像方法［7，9］。Bauckneht等［10］对18项研究进行meta分析，结果显示，在1 143例胰腺NET患者的诊断中，SSTR激动剂PET/CT的合并灵敏度和特异度分别为79.6%和95.0%。Ambrosini等［11］的研究结果显示，68Ga-DOTANOC PET/CT对骨转移灶的检出能力优于传统的影像学检查，提高了GEP-NEN分期和再分期的准确度，为后续治疗决策提供诊断依据。在GEP-NEN的预后预测方面，SSTR激动剂也具有一定的临床价值。Ambrosini等［12］和Ohnona等［13］的研究分别给出了肿瘤最大标准摄取值（maximum standard uptake value，SUVmax）与肿瘤功能总体积的最佳阈值，将其纳入多元Cox回归分析，结果显示，两个半定量参数均为GEP-NEN进展的独立危险因素。

肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）利用治疗性放射性核素177Lu和90Y标记的SSTR激动剂，对GEP-NEN进行精准的靶向内放疗。Starr等［14］的研究收集了8项PRRT临床试验的数据，结果显示，接受PRRT的胰腺NET患者，无进展生存期和总生存期分别为20～39个月和37～79个月。在肠NET的Ⅲ期临床试验中，177Lu-DOTATATE显著延长了患者的无进展生存期，由此被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗SSTR阳性的分化良好的GEP-NET［15］。部分研究尝试利用SSTR激动剂PET/CT的半定量参数评估PRRT的疗效，但是疗效评估的标准仍有待探索。Haug等［16］和Sharma等［17］的研究分别将SUVmax和肿瘤-脾脏比值纳入多元Cox回归分析，结果显示，这两个半定量参数可预测GEP-NEN患者对PRRT的疗效反应。

64Cu-DOTATATE是美国食品药品监督管理局批准的最新的SSTR激动剂，用于定位SSTR阳性的NET。64Cu的半衰期约为12.7 h，将PET/CT显像的时间窗延长至3 h，弥补了68Ga较短半衰期的不足［18］。Pfeifer等［19］首次报道了64Cu-DOTATATE在NET患者中的应用，与111In-Octreotide SPECT/CT相比，64Cu-DOTATATE PET/CT图像的质量和空间分辨率显著提高，并且在43%的患者中检测到更多的病灶。在另一项规模较大的头对头临床试验［20］中，64Cu-DOTATATE PET/CT诊断NET的灵敏度和准确度均为97%，高于111In-Octreotide SPECT/CT的诊断结果。Johnbeck等［21］的研究比较了64Cu-DOTATATE PET/CT和68Ga-DOTATOC PET/CT的诊断效能，结果显示，64Cu-DOTATATE PET/CT检测到更多的阳性病灶，其中在68Ga-DOTATOC PET/CT结果为阴性的病灶中，有78.5%的病灶被病理学检查证实为NET。在GEP-NEN的预后预测中，Carlsen等［22］的研究将64Cu-DOTATATE PET/CT的半定量参数SUVmax纳入多元Cox回归分析，当SUVmax的最佳截断值设置为43.3时，可以预测GEP-NEN患者的无进展生存期，然而在总生存期的预测中，未能计算出SUVmax的最佳截断值。进一步的研究［23］将最低摄取病灶的平均标准摄取值（mean standard uptake value，SUVmean）和肿瘤总体积纳入多元Cox回归分析，结果显示，这两个半定量参数均可预测GEP-NEN患者的无进展生存期和总生存期。

2 SSTR拮抗剂

近年来，SSTR拮抗剂在GEP-NEN相关核医学分子探针的研发中崭露头角。与SSTR激动剂相比，SSTR拮抗剂在肝脏、脾脏、胃肠道和肺等正常组织中的摄取较低，而在肿瘤组织中摄取较高，滞留时间较长，提高了肿瘤-背景比值［24］。目前成功开发并应用于临床的SSTR拮抗剂包括68Ga-NODAGA-JR11、68Ga-DOTA-JR11、68Ga-NODAGA-LM3、68Ga-DOTA-LM3。Nicolas等［25］对12例分化良好的GEP-NEN患者进行68Ga-NODAGA-JR11 PET/CT显像，结果显示，68Ga-NODAGA-JR11较高的肿瘤-背景比值提高了肝脏转移灶的检出率，在检测灵敏度方面优于68Ga-DOTATOC PET/CT。另一种SSTR拮抗剂为68Ga-DOTA-JR11，在分化良好的NET中，68Ga-DOTAJR11 PET/CT对肝脏转移灶具有较高的检测能力，但对骨转移灶的检测不如68Ga-DOTATATE PET/CT［26］。Zhu等［27］首次报道了68Ga-NODAGA-LM3和68Ga-DOTA-LM3在患者中的应用，结果显示，两种显像剂都具有较高的肿瘤摄取和较长的滞留时间。进一步的研究对40例分化良好的NET患者进行双臂试验，68Ga-NODAGALM3 PET/CT和68Ga-DOTA-LM3 PET/CT的病灶检出能力均高于68Ga-DOTATATE PET/CT，在半定量参数中，两种显像剂的SUVmax和肿瘤-背景比值与68Ga-DOTATATE差异有统计学意义［28］。其他SSTR拮抗剂的相关报道较为少见，包括使用18F标记的18F-AlF-OC、18F-SiFAlin-TATE等，由于大部分文献报道为临床前研究，因此这些显像剂仍需前瞻性临床试验进行探索。

3 18F-FDG

18F-FDG是目前核医学中应用最广泛的分子探针，通过1型葡萄糖转运蛋白进入细胞，随后被己糖激酶磷酸化，停滞在细胞中，利用肿瘤细胞的高代谢特征进行显像［29］。多项研究［30-32］表明，18F-FDG PET/CT在高级别GEP-NET和低分化的GEP-NEC中有较高的诊断效能，而在低级别分化良好的GEP-NET中表现较差。18F-FDG的摄取与GEP-NEN的恶性程度有一定相关性，部分研究［32-35］的结果显示，18F-FDG PET/CT的半定量参数SUVmax与GEP-NEN的Ki-67增殖指数呈正相关，当Ki-67增殖指数≥10%，即使是分化良好的神经内分泌肿瘤，18F-FDG PET/CT仍具有较高的诊断灵敏度。目前，ENETS和EANM发布的指南均推荐使用18F-FDG PET/CT定位高级别低分化的GEP-NEN，利用半定量参数对患者的预后预测进行分层分析［7，9，36］。

近年来，使用SSTR类显像剂和18F-FDG进行双核素显像，成为GEP-NEN研究的热点。18F-FDG PET/CT可检测侵袭性较高的高级别病灶，进而及时调整治疗方案，而SSTR类显像剂PET/CT可以评估GEP-NEN肿瘤细胞SSTR的表达情况，对患者进行分层，为后续PRRT提供依据。Partelli等［37］和Zhang等［34］的研究结果显示，使用双核素对GEP-NEN患者进行显像，可大幅度提高诊断的灵敏度。Mapelli等［38］利用18F-FDG和68Ga-DOTATOC PET/CT显像对胰腺NEN的临床特征进行预测，结果显示，68Ga-DOTATOC PET/CT的半定量参数SUVmax可以预测远处转移，而18F-FDG的半定量参数肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）和总病灶糖酵解（total lesion glycolysis，TLG）可以预测血管侵犯情况。双核素显像基本可以覆盖所有GEP-NEN类型，因此在未来大规模临床试验中使用双核素显像成为趋势。

4 18F-DOPA

GEP-NEN通过细胞膜结合的L型氨基酸转运体摄取18F-DOPA，随后利用芳香族氨基酸脱羧酶将18F-DOPA脱羧为18F-多巴胺，并将其储存在细胞内的神经分泌颗粒中［39］。GEP-NEN起源于神经嵴来源的神经内分泌细胞，具有较高的芳香族氨基酸脱羧酶活性，对18F-DOPA的亲和力较高，为18F-DOPA PET/CT在GEP-NEN患者检查中的应用奠定了基础。Piccardo等［40］开展了一项18F-DOPA和SSTR激动剂用于PET/CT诊断的头对头meta分析，结果显示，两种检查方法均可准确诊断肠道NET，在基于病灶的分析中，18F-DOPA的合并灵敏度为95%，略高于SSTR激动剂82%的合并灵敏度。另一项针对肠NET的头对头试验［41］报道了相似的灵敏度，18F-DOPA PET/CT检出的病灶数量略多于68Ga-DOTANOC。然而部分研究提出了相反的观点，Ambrosini等［42］和Haug等［43］的研究认为，使用SSTR激动剂进行PET/CT检查，在NET的检测和分期方面均优于18F-DOPA PET/CT。SSTR类显像剂不仅可以提供GEP-NEN患者的诊断信息，还可判断患者是否可以进行PRRT，为临床决策提供关键证据［44］。近年来，使用卡比多巴进行预处理为18F-DOPA PET/CT显像带来了新的进展，Veenstra等［45］比较了卡比多巴预处理的18F-DOPA PET/CT和68Ga-DOTATOC PET/CT的诊断优势，结果显示，18F-DOPA PET/CT在分化良好的GEP-NET中可检测出更多的病灶。在胰岛素瘤和胰腺NET的诊断中，使用卡比多巴进行预处理的18F-DOPA PET/CT同样具有一定的优势，因此有研究［46-47］推荐18F-DOPA作为替补SSTR类显像剂的二线检查方法。在转移灶的检出中，18F-DOPA也可发挥一定作用，Barachini等［48］利用18F-DOPA PET/CT与MRI联合诊断GEP-NEN的肝转移病灶，灵敏度高于传统的检查方法。Deleval等［49］对155例肠NET患者进行18F-DOPA PET/CT，使用18F-DOPA PET/CT检测骨转移病灶，对患者是否发生骨转移进行生存分析，结果显示，18F-DOPA PET/CT检测的骨转移是肠NET的独立预后影响因素。

5 胰高血糖素样肽-1受体激动剂

胰岛素瘤是胰腺NET中的一类功能性肿瘤，良性胰岛素瘤的SSTR表达较低，限制了SSTR类PET/CT对胰岛素瘤的检出。胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）在良性胰岛素瘤中高表达，可以作为SSTR的替代靶点，利用放射性核素标记的GLP-1R激动剂对胰岛素瘤进行显像［50］。目前应用于临床的GLP-1R激动剂包括111In-Exendin-4、99mTc-Exendin-4和68Ga-Exendin-4。Sowa-Staszczak等［51］对具有胰岛素瘤症状的患者进行99mTc-Exendin-4 SPECT/CT显像，在8例患者中均发现胰腺高摄取灶，后续病理学检查证实为低级别胰岛素瘤。Christ等［50］使用111In-Exendin-4 SPECT/CT对胰岛素瘤患者进行显像，结果显示，111In-Exendin-4 SPECT/CT的灵敏度高于传统CT与MRI，当传统检查方法结果呈阴性时，可以作为二线检查进行胰岛素瘤的定位。由于SPECT的分辨率有限，因此使用发射正电子的放射性核素标记Exendin-4成为趋势。Luo等［52］对43例胰岛素瘤患者进行68Ga-Exendin-4 PET/CT检查，在42例患者中检测到高摄取的胰岛素瘤，灵敏度高达97.7%，远高于传统CT、MRI与内镜超声检查。Antwi等［53］进一步比较了68Ga-Exendin-4 PET/CT、111In-Exendin-4 SPECT/CT和MRI在52例胰岛素瘤患者中的检查情况，结果显示，68Ga-Exendin-4 PET/CT的诊断准确度为93.9%，远高于另外两种检查方法，研究者认为，使用68Ga-Exendin-4 PET/CT定位良性胰岛素瘤是最佳的二线检查方法。68Ga-Exendin-4 PET/CT也有一定的局限性，一项事后分析的研究［54］报告了检查的假阴性结果，研究者认为这些假阴性结果主要是由于Brunner腺体的生理性摄取和肿瘤与肾脏重叠所致，因此在后续的研究中，应对68Ga-Exendin-4 PET/CT的诊断结果持谨慎态度［54］。在恶性胰岛素瘤中，GLP-1R的表达明显低于SSTR，限制了68Ga-Exendin-4 PET/CT对恶性胰岛素瘤的诊断［55］。

6 趋化因子配体

GEP-NEC为低分化肿瘤，SSTR表达量较低，因此使用SSTR类显像剂进行核医学显像，出现假阴性结果的概率较高。CXC族趋化因子受体4（CXC motif chemokine receptor 4，CXCR4）在GEP-NEC中高表达，因此使用可与CXCR4特异性结合的显像剂评估这类低分化NEC，可以弥补SSTR类显像剂的不足［56］。68Ga-Pentixafor是一种放射性核素标记的趋化因子配体，通过靶向结合于低分化NEC细胞表面的CXCR4，对NEC患者进行核医学显像。Werner等［57］报道了1例高级别NET伴多发性肝转移的患者，患者先后进行了68Ga-DOTATOC、18F-FDG和68Ga-Pentixafor PET/CT显像，结果显示，部分SSTR阴性的肝转移病灶呈现68Ga-Pentixafor高摄取，展示了高级别NET肿瘤的异质性。进一步的研究［58］比较了68Ga-Pentixafor、68Ga-DOTATOC以及18F-FDG的诊断效能，68Ga-DOTATOC仍是分化良好NET的最佳显像剂；而在部分高级别NET和NEC中，68Ga-Pentixafor与18F-FDG的诊断效能相似。Weich等［59］比较了68Ga-Pentixafor与18F-FDG在GEPNEC中的诊断价值，结果显示，18F-FDG PET/CT检测到更多的病灶，半定量分析中病灶18F-FDG的摄取值均高于68Ga-Pentixafor。68Ga-Pentixafor在分化良好的GEP-NET中作用有限，但在低分化GEP-NEC中，对于淋巴结转移的预测和预后的价值仍有待阐述，后续需要开展大规模前瞻性临床研究进行验证。

7 成纤维细胞活化蛋白抑制剂

癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAF）存在于部分肿瘤的微环境中，参与肿瘤的生长、迁移和进展［60］。成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein，FAP）是一种Ⅱ型细胞膜结合糖蛋白，在CAF中特异性高表达，由于FAP在正常组织表达水平较低，因此成为肿瘤诊断和治疗的潜在靶点［60-61］。核医学使用放射性核素标记成纤维细胞活化蛋白抑制剂（fibroblast-activation-protein inhibitor，FAPI），研发针对FAP靶点的分子探针，目前应用于临床的分子探针为68Ga-FAPI-04。Chen等［62］的研究对3例NET进行68Ga-FAPI-04显像，结果显示，NET原发灶的SUVmax范围在7.16～11.44。Kratochwil等［61］和Dendl等［63］的研究也报道了相似的结果，证明了68Ga-FAPI-04在NET中有较高的摄取值。在NET的诊断方面，对部分患者诊断报告展示了68Ga-FAPI-04的显像优势。Kömek等［64］报道了1例胰腺NET伴多发性肝转移的患者，研究人员对该患者先后进行了68Ga-DOTATATE和68Ga-FAPI-04 PET/CT显像，结果显示，68Ga-FAPI-04在肝脏的摄取值较低，肝脏转移灶显示更加清晰。在68Ga-FAPI-04和18F-FDG PET/CT的比较中，18F-FDG PET/CT的结果呈假阴性，而68Ga-FAPI-04则显示出胰尾部和肝脏的高摄取病灶，最终病理学检查结果提示为G2胰腺NET伴肝脏转移［65］。68Ga-FAPI-04也存在一定的局限性，Cheng等［66］报道了1例胰腺NET伴多发转移的患者，结果显示，68Ga-DOTATATE PET/CT检测到更多的微小淋巴结转移灶和骨转移灶，而在68Ga-FAPI-04和18F-FDG PET/CT的图像中，部分病灶呈假阴性。目前，68Ga-FAPI-04在GEP-NEN中的临床研究较少，诊断价值尚不明确，未来仍需要大规模临床试验进行探索。

8 小结

GEP-NEN起病隐匿，影像学特征不明显，任何分级的GEP-NEN均可出现远处转移，是临床诊断和治疗的难点。核医学利用放射性核素标记的分子探针，针对GEP-NEN不同的靶点进行显像，提高了病灶的检出率和诊断准确度。分化良好的GEP-NEN通常高表达SSTR，因此推荐使用SSTR激动剂进行显像，而低分化的GEPNEN，通常使用18F-FDG进行替代。在良性胰岛素瘤中，GLP-1R激动剂和18F-DOPA可对SSTR阴性的患者进行定位和诊断。SSTR拮抗剂、趋化因子配体和FAPI作为最新的分子探针，其应用仍需在前瞻性临床试验中进行探索。此外，GEPNEN诊疗一体化是未来核医学发展的方向之一，分子探针显像技术以SSTR为靶点，对GEP-NEN患者进行筛选、预后分层及疗效评估，为PRRT治疗决策提供依据。