硒与自身免疫性甲状腺疾病关系的研究进展*

谭 艳 左新河，△ 赵 勇 谢 敏 付 畅

1湖北中医药大学中医临床学院，武汉 430065 2湖北省中医院甲状腺疾病诊疗中心，武汉 430060

自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)是临床多发的器官特异性自身免疫性疾病，发病率约为5%，在甲状腺疾病中占90%，主要分为桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)和格雷夫斯病(Graves disease，GD)。该病患病人群近年来不断增加，但发病机制尚不明了，可能是由于遗传因素、环境原因及内分泌激素共同导致免疫系统失衡、甲状腺产生自身免疫攻击反应而发为本病[1]。自然界的硒分为无机和有机两种，无机硒包含亚硒酸钠、硒酸钠，有机硒是硒经过生物作用转化之后并结合氨基酸而成[2]。硒是生物体必不可少的微量元素，参与人体各种组织细胞的生理、生化、代谢过程，有抗氧化、抗炎、调控免疫等作用。甲状腺是人体组织中含硒最多的腺体，甲状腺激素的合成、分泌、代谢，甲状腺功能的维持，AITD的发生发展均与硒有紧密联系[3-5]。本文对硒元素、硒与甲状腺、硒与AITD的关系和临床应用予以综述，以期为AITD的治疗提供思路。

1 硒元素

1817年，瑞典化学家J.J.Berzelius发现了元素硒——人体中不可或缺的微量元素之一[6]。硒主要以硒蛋白的形式在内分泌系统中发挥作用，免疫细胞的激活、增殖以及分化，人体免疫系统的驱动都与其密不可分。摄入适量的硒、硒蛋白对增强机体免疫力和免疫调控能力，预防自身免疫性疾病具有一定的积极作用[7]。现有研究[3]发现，人体中的硒蛋白最少有30种，其发挥作用的主要是谷胱甘肽过氧化物酶家族(glutathione peroxidase，GPx)、硫氧化还原蛋白还原酶(thioredoxin reductase，TrxR)、碘甲腺原氨酸脱碘酶(iodothyronine deiodinase，DI)、硒蛋白P、硒蛋白S等。

GPxs的主要作用是中和细胞内外的过氧化氢和有机过氧化物，防止氧化损伤，他们与维生素E共同作用，避免上述物质在细胞内大量堆积，保护细胞膜的持续完整性[8]。它有6种同工酶，其中GPx3是肾脏合成的分泌糖蛋白，为血浆中第2大硒蛋白，是细胞外液中的抗氧化剂，可保护甲状腺细胞免受过氧化氢导致的损伤。TrxR则构成了细胞的氧化还原系统，存在于诸多生物体内，对于细胞发育和增殖尤为重要。DI的3种同工酶均为跨膜整合蛋白，可催化前体甲状腺氨酸转变为三碘甲状腺原氨酸，是三碘甲状腺原氨酸的主要来源途径。这些硒酶能从抗氧化、修饰氧化还原状态、调控甲状腺激素新陈代谢等方面改变细胞的功能。除此以外，硒也参与了细胞生长凋亡的过程、细胞信号系统和转录因子的修饰。在甲状腺激素合成时，GPX1、GPX3和TR1三者均被上调，减轻了过氧化造成的损伤，进而保护甲状腺细胞。

硒对人类健康产生的影响是硒作为硒代半胱氨酸的构成成分整合到多肽链，进一步形成硒蛋白而发挥作用；而其他金属元素一般是以辅因子的形式协助蛋白在体内发挥作用[9]。这便是硒与一般微量元素的区别。另外，硒元素含量的不足会导致诸多疾病的发生，如克山病、肿瘤、阿尔茨海默病、帕金森病等。其中，克山病、横纹肌瘤和大骨节病是世界公认的硒缺乏性疾病[10]。

2 硒元素与甲状腺

2.1 硒元素与甲状腺抗氧化系统的关系

体内合成的甲状腺激素需要碘的氧化、甲状腺球蛋白酪氨酸残基的碘化共同参与，在过氧化氢的存在下，甲状腺过氧化物酶可氧化碘为活性碘，进一步碘化酪氨酸残基。生理状态下，甲状腺细胞表面会产生过氧化氢来中和氧化应激过程中的电离子，但它的生成量远超过了球蛋白碘化过程的需要量，故需要强大的抗氧化系统来减轻过氧化氢及活性氧中间产物对甲状腺细胞的损害[11]。

多项研究显示，甲状腺滤泡囊内含有硒，甲状腺可高表达GPx，甲状腺滤泡上皮细胞顶端也可向腺腔内分泌血清GPx。GPXs属于抗氧化酶，催化还原过氧化氢和有机过氧化物，能去除过氧化氢、脂质和磷脂过氧化物，维持膜的完整，辅助细胞抵御氧化损伤，控制炎症反应。谷胱甘肽过氧化物酶家族包含细胞内GPx、血清GPx、胃肠道GPx，此三者可分解过氧化氢，另一种磷脂过氧化合物GPx侧重于分解磷脂过氧化物。此外，在甲状腺上还发现了硒蛋白P和硫氧还原蛋白还原酶。正是由于这些硒蛋白共同构成抗氧化系统，维持了甲状腺组织的正常功能[12]。

2.2 硒元素与脱碘酶

硒在甲状腺中作用颇多，甲状腺素脱碘酶是一种能将无活性的前体甲状腺氨酸转变为有活性的三碘甲状腺原氨酸的硒蛋白，可分为3型：Ⅰ型甲状腺素脱碘酶多分布于甲状腺、肝、肾和垂体，Ⅱ型甲状腺素脱碘酶存在于甲状腺、中枢神经系统、骨骼肌，Ⅲ型甲状腺素脱碘酶分布于皮肤、胎儿、新生儿大脑。此3种脱碘酶可使甲状腺素、前体甲状腺氨酸、三碘甲状腺原氨酸、反-三碘甲状腺原氨酸、二碘甲状腺原氨酸在一定条件下互相转化。在GD、甲状腺功能减退症等甲状腺激素代谢严重紊乱的疾病中，都可见到异常表达的甲状腺素脱碘酶。硒的含量会影响甲状腺素脱碘酶酶系的活性，其中I型甲状腺素脱碘酶受硒元素的影响最大，硒以硒代半胱氨酸的形式存在于I型甲状腺素脱碘酶的活性中心，当机体硒缺乏时，I型甲状腺素脱碘酶的活性和表达量都会受到抑制，故而可导致甲状腺激素的代谢紊乱[13]。

3 硒元素与HT

HT是一种常见的AITD，其主要特征是甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase，TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TGAb)呈现高滴度水平。目前的研究已经证实了HT的发生与硒缺乏相关，通过硒制剂来治疗HT得到了广泛关注。施秉银等[14]对我国陕西富硒与缺硒地区的甲状腺疾病发病情况进行调查后发现，富硒地区甲状腺疾病的发生率明显低于缺硒地区。屈春梅等[15]将120例甲功正常的HT患者分为2组，对照组给予随访观察，治疗组口服硒酵母片每天200 ug，6个月后治疗组患者TPOAb、TGAb抗体滴度水平较对照组降低；表明补硒治疗能降低甲状腺抗体水平，提高免疫功能。周路路等[16]将60例HT受试者随机分为A、B两组，再分为甲功正常的A1、B1组和甲状腺功能减退的A2、B2组，A组予以左甲状腺素钠片和硒酵母片联合治疗，B组仅予以左甲状腺素钠片治疗，治疗3个月；研究显示，与健康人群相比，HT患者的血硒水平较低，补硒治疗可明显升高血硒水平；补硒组甲状腺自身抗体滴度明显降低，说明了补硒治疗对降低HT患者甲状腺自身抗体滴度是有利的，此结果与屈春梅等[15]研究结果相一致；与治疗前相比，治疗后的补硒组丙二醛水平明显下降，谷胱甘肽过氧化物酶活性明显升高，而仅给予左甲状腺素钠片组的上述指标变化则不明显，这提示了补硒可降低HT患者的氧化水平，提高抗氧化能力，减轻氧化损伤。覃东红等[17]也对60例HT患者进行研究，分为补硒与左甲状腺素片联合治疗的观察组和仅给予左甲状腺素片治疗的对照组，6个月后，观察组甲状腺自身抗体滴度、甲状腺长径等指标显著低于对照组，与之前的研究结果相近；表明对HT患者进行补硒治疗，能降低患者自身抗体水平，缩小甲状腺大小，延缓病情进展。

4 硒元素与GD

GD也是常见的AITD，临床可见多食易饥、怕热多汗、心悸、体重下降等高代谢症状，其特征是促甲状腺激素受体抗体(thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb)被激活后大量分泌。当硒严重缺乏时，甲状腺细胞内过氧化物断裂减少，过量的过氧化氢破坏甲状腺组织，释放激素入血，从而加重GD的严重程度[18]。周斌等[19]对121例GD患者进行观察研究，治疗6个月后发现，抗甲亢药物联合补硒治疗可以降低TPOAb、TGAb、TRAb的抗体滴度，以及免疫球蛋白IgA、IgG水平，减轻免疫炎症反应，更快恢复甲状腺功能，提高治疗效果。刘九惠等[20]将62例GD患者进行分组，观察组给予甲巯咪唑片及硒酵母片，对照组仅给予甲巯咪唑片，6个月后，观察组游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、FT4、TPOAb、TGAb、TRAb均低于对照组，说明补硒对改善GD患者血清甲状腺激素水平与降低TPOAb、TRAb水平是有积极作用的；这与张岩松等[21]的Meta分析结果相一致。格雷夫斯眼病(Graves’ophthalmopathy，GO)是一种主要以眼眶组织受累的自身免疫炎症性疾病，发病率居眼眶疾病的首位。90%的GO由GD引起，临床症状可见突眼、眼球活动受限、复视、眼睑退缩，重者可导致失明[22]。研究[23]表明，GO患者眼外肌纤维化、眶周组织肿胀与致炎因子密切相关，缺硒患者体内活性氧类生成增加，由此形成的超氧化环境导致前列腺素、白三烯等致炎因子大量生成，引起严重的炎性反应，使机体免疫能力低下，加重GO眶周组织损伤。另有研究发现，在澳大利亚缺硒的人群里，GO患者血清硒水平低于Graves病患者，表明硒的缺乏是GO发病的一个独立危险因素；也有研究显示，GO患者的低血清硒蛋白P与硒消耗增加引起的炎症反应有关[24]。经过补硒治疗，一定程度上能减少细胞因子的分泌和促炎细胞因子的产生，改善甲状腺眼病患者的突眼症状和体征，提高患者的生活质量[11]。

5 硒元素与其补充治疗的安全性

补硒治疗也存在一定的安全隐患，过量补充硒制剂会降低细胞氧化应激水平，血浆硒水平升高会增加代谢综合征风险，如促进胰岛素抵抗、升高空腹血糖水平、导致肥胖和2型糖尿病的发生[25-26]，在心血管疾病和癌症的预防方面同样需要谨慎使用。美国和加拿大开展的2项人群试验发现，以每日200 μg的剂量补硒数年后，补硒组的2型糖尿病发病率高于对照组。目前含元素硒的药物种类包括亚硒酸钠、硒代蛋氨酸和硒酵母，相对于补充无机硒来说，有机硒应用更为安全。针对不同硒营养状态人群，可采用梯度补硒的策略，随时调整硒的摄入剂量，以确保补硒安全。

6 小结

综上，AITD的发生发展与淋巴细胞的遗传缺陷有关，甲状腺形成自身抗体，刺激、激活杀伤细胞，产生细胞毒性，进而破坏自身甲状腺细胞。因此，控制该病进展的关键是降低甲状腺抗体滴度。硒元素存在于多种与甲状腺相关的物质中，是硒蛋白的重要组成部分。硒蛋白又可参与机体内的氧化及还原反应，在抗氧化、调节甲状腺激素代谢等方面有着不可或缺的作用。近年来，AITD患病率逐年上升，对甲状腺组织的破坏是呈进展性的，补硒治疗能提高硒依赖酶的活性，减轻甲状腺炎症反应、降低抗体滴度，维持甲状腺形态和功能正常，缩短HT和GD的病程，减轻患者痛苦。尽管补充硒剂在AITD防治中达到了可喜的效果，但补充何种形式的硒及对缺硒的诊断、补硒的剂量、评价硒营养状态的指标仍需要进一步的研究，以期为临床应用提供有效参考。