呼出气一氧化氮动态检测在儿童支气管哮喘管理中的应用研究进展

黄 程，雷勋明

(成都医学院附属妇女儿童医院儿科，四川 成都 610000)

儿童支气管哮喘是由T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、中性粒细胞及呼吸道上皮细胞与细胞组分共同参与所引发的慢性气道炎症反应，其特征为高反应性气道重塑[1]。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)水平与支气管哮喘患者呼吸道嗜酸性粒细胞炎症之间存在相关性，FeNO 可反映哮喘嗜酸性粒细胞的炎症程度[2]。研究发现，FeNO水平与嗜酸性粒细胞、血嗜酸性粒细胞、血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)水平相关。因此，FeNO被认为是一种常见的支气管哮喘内源性标志物，而且其检测易于操作、无创，目前FeNO被越来越多地应用于临床疾病的诊断与病情评估[3-4]。已有研究报道，相较于健康儿童，支气管哮喘患儿FeNO水平明显升高，建议通过检测FeNO水平来辅助诊断儿童支气管哮喘以及预测患儿对激素的反应性，以指导药物的选择；FeNO动态检测可作为一种非侵入性的评估支气管哮喘患儿气道炎症的方法之一[5-6]。本文就FeNO的影响因素及其在儿童支气管哮喘管理中的应用研究进展进行综述，以期为FeNO在临床儿童支气管哮喘管理中的应用提供指导。

1 FeNO的产生及作用

一氧化氮(nitric oxide,NO)是一种新型的生物信使分子，广泛分布在生物体的各个组织和器官中，参与机体许多生理病理过程，包括支气管扩张、血管舒张、神经传递、血管生成、平滑肌舒张和免疫应答，是机体内重要的内源性调控分子[7]。通常一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)与底物L-精氨酸相互作用可形成NO。NOS有3种或以上不同的同工酶，如神经性NOS(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)、内皮细胞NOS(endothelial cell nitric oxide synthase，eNOS)、诱导型NOS(inducible nitric oxide synthase，iNOS)[8]。生理状态下，nNOS与eNOS表达于肺组织，可产生少量NO，其作为信号分子调节多种生理过程。iNOS主要分布于气管上皮、肺内皮及肺泡巨噬细胞中，参与炎症性疾病的病理生理过程；与nNOS、eNOS相比，iNOS催化产生 NO的效率最高，可以达到其他合酶的 1 000倍；iNOS在炎症条件下高表达，诱导产生大量NO，从而产生支气管扩张作用[9-10]。

2 影响FeNO水平的因素

影响FeNO水平的因素较多。研究发现，FeNO可能与身高、年龄、性别、气道感染、口服糖皮质激素、过敏性鼻炎、被动吸烟、过敏性疾病等众多因素有关，也可能与运动、饮酒、吸烟有关[11]。在众多影响因素中，年龄是影响FeNO水平的一个重要因素。研究表明，4～17岁儿童FeNO平均水平随年龄增长而增加，可能与气道黏膜表面积增加有关[12]。NGUYEN等[13]研究报道，FeNO水平与儿童身高呈正相关；家庭成员每日吸烟量>5支的儿童 FeNO 水平明显高于家族成员不吸烟儿童，且家庭成员每日吸烟量>5支的儿童哮喘发病率明显高于家族成员不吸烟儿童。过敏性疾病也可引起FeNO水平升高。有研究报道，哮喘急性发作时，多种细胞在气道炎症因子的刺激下表达iNOS，进而可导致FeNO水平升高[13 ]。

3 FeNO与气道炎症

评估呼吸道炎症的金标准是纤维支气管镜下支气管内膜活检及支气管肺泡灌洗液检测，但纤维支气管镜下支气管内膜活检及支气管肺泡灌洗液检测为有创性操作，限制了其在儿童中的应用[14]。因此，人们对发展气道炎症的非侵袭性检测方法越来越感兴趣，FeNO作为非侵入性检测的标志物之一，在临床上被称为“炎症尺度”，当哮喘患者的炎症程度加重时FeNO水平升高，当进行有效治疗后FeNO会随着炎症的减轻而下降[15]。慢性气道炎症是儿童支气管哮喘的病理基础，其中辅助性T淋巴细胞2型(T helper cell，Th2)所介导的Ⅱ型炎症起主导作用，当各类致病因子刺激Th2细胞分泌产生白细胞介素(interleukin,IL)-4、IL-5和 IL-13等Ⅱ型细胞因子，使得 iNOS表达增加，进而诱导产生大量 NO，从而导致FeNO水平升高[16]。在儿童支气管哮喘的临床表现和急性发作中均有气道炎症改变。因此，FeNO水平能间接反映气道炎症程度，对于临床上早期干预及长期管理有着重要意义。

4 FeNO对支气管哮喘的预测

哮喘预测指数是目前应用最广泛的婴幼儿反复喘息与哮喘风险预测的指标。有研究报道，反复喘息幼儿和哮喘预测指数阳性的学龄前儿童 FeNO 水平高于健康学龄前儿童，认为FeNO水平可以作为哮喘诊治的参考指标[17-18]。KARRASCH等[19]的一项荟萃分析结果显示，FeNO在支气管哮喘诊断中的总体敏感性高于特异度，提示FeNO在证实而不是排除哮喘的诊断方面可能更有用。PIJNENBURG[20]研究指出，与 FeNO 值较低的儿童相比，FeNO>35 ppb的儿童患哮喘风险更高，且FeNO每增加10个ppb，患哮喘的风险就增加1倍，因此，高 FeNO 水平患儿患支气管哮喘的风险更高，证实 FeNO 水平对小儿支气管哮喘发作具有一定的预测价值。

5 FeNO对支气管哮喘及咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)的诊断价值

支气管哮喘是临床常见的慢性呼吸道疾病，其发生可能与气道高反应性、支气管痉挛密切相关，慢性气道炎症反应是其标志性特征[21]。肺功能可用于儿童健康评估、呼吸系统疾病的诊断和治疗等方面，尤其在喘息性疾病的诊断、鉴别诊断、治疗及预后评估等方面有重要意义，但因设备昂贵、报告判读困难、儿童配合不佳、操作繁琐、气道高反应性检验特异度低等因素的限制而在临床中的普及率不高；而且该项检查仅能反映支气管哮喘患儿气道的生理情况，不能及时、准确地反映患儿的气道炎症程度。支气管哮喘存在难以根治、反复发作的特点，需动态检测肺功能[22]。但肺量测定法和支气管激发试验等侵入性检查方法有发生支气管痉挛的风险[23]。FeNO检测是一项无创的诊断性试验方法，以其简便、快速、无创、重复性好等优势越来越多地用于支气管哮喘的诊断中。有研究报道，FeNO为27.96 ppb 时是比较理想的支气管哮喘诊断临界值[24]。有文献报道，利用FeNO的特异性和敏感性，在支气管哮喘患者诊断过程中具有一定的参考价值，FeNO可作为诊断儿童支气管哮喘的有效工具[25-26]。

CVA与典型支气管哮喘发病机制相似[27]。研究报道，CVA患儿FeNO水平明显高于健康儿童和上气道咳嗽综合征患儿，且在CVA患儿痰液中嗜酸性粒细胞数量与FeNO水平呈相同趋势，提示FeNO水平对CVA诊断的重要作用[28]。研究报道，FeNO对CVA的最佳诊断临界值为25.5 ppb[29]。另有文献报道，FeNO与小气道功能检测相结合可增加儿童CVA诊断的准确性[30]。

因为FeNO 是由气道内嗜酸性粒细胞分泌产生，所以非嗜酸性粒细胞支气管哮喘患儿FeNO 水平不会显著升高，因此，FeNO 水平只能反映嗜酸性粒细胞哮喘患者的气道炎症情况[16]。但部分支气管哮喘患儿是非嗜酸细胞介导的气道炎症，因此，虽然FeNO是评估气道嗜酸性粒细胞炎症的重要指标之一，但尚不能将其作为儿童支气管哮喘确诊的指标。FeNO联合其他指标(如血嗜酸性粒细胞或肺功能)来预测及诊断支气管哮喘将成为未来研究的重点[31]。

6 FeNO水平在吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICS)疗效评估中的作用

ICS是控制呼吸道炎症反应及防止气道重塑的首选药物，适用于各年龄段、各种严重程度的支气管哮喘患儿[32]。FeNO 是反映嗜酸性粒细胞气道炎症的无创性指标，可作为评估临床缓解期的哮喘儿童气道炎症控制水平的可靠指标。有研究发现，支气管哮喘患儿经糖皮质激素治疗后FeNO水平明显下降，提示检测FeNO可作为一种潜在的非侵入性方法来评估支气管哮喘和监测抗炎治疗反应[33]。另有研究报道，基线FeNO水平越高的支气管哮喘患儿，激素治疗受益越大，动态监测FeNO可提高ICS治疗的依从性，降低支气管哮喘的复发率和急性加重率[34]。KELLERER等[35]认为，可将 FeNO 作为支气管哮喘管理的一部分，在治疗期间反复多次测量FeNO值来判断治疗反应，以调整支气管哮喘患儿ICS治疗剂量，从而减少急性发作次数。

7 结语与展望

既往支气管哮喘的诊断、治疗和评估依赖于临床症状和肺功能，而忽视了气道炎症，这可能是造成难治性哮喘因素之一。目前，支气管哮喘的治疗目的已从以往单纯解除支气管痉挛转变为控制气道炎症，FeNO作为一种非侵入性生物标志物，能够较好地反映气道炎症反应，可用于哮喘的辅助诊断与管理。虽然FeNO是评估气道嗜酸性粒细胞炎症的重要指标之一，但是尚不能将其作为儿童支气管哮喘确诊指标，尤其是单次检测的临床意义有限。在除外干扰因素后，FeNO动态检测对预测支气管哮喘发生及评估激素的治疗效应有一定意义。