回纹型风湿症的诊断与治疗进展

王 凡， 叶俊娜， 杨程德

（上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科，上海 200025）

回纹型风湿症（palindromic rheumatism, PR）是1944 年首次由Hench 等[1]报道的以复发/缓解的关节炎为主要特征的风湿病。 本病典型的临床表现为反复发作的关节炎、关节痛伴有关节肿胀或关节表面皮肤发红。 疾病通常突发突止，可累及指（趾）、掌、腕、肩、膝、踝等全身大小关节[2]。 近期，韩国的一项大样本研究显示PR 的年发病率约7/10 万[3]，而我国缺少大样本流行病学数据。目前，PR 相关的机制及临床研究较少，为进一步加深对PR 的认识，本文就PR 的诊断与治疗策略作一综述。

PR 的临床特点与诊断标准

一、PR 的临床表现

PR 以反复及突然发作的非对称性寡关节炎（通常为1～4 个关节） 为最重要的临床特点。 与类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、脊柱关节病等关节炎不同，PR 发作时可出现明显的关节周围红斑伴软组织水肿， 有些患者可见掌垫炎、指（趾）垫炎，这些特殊体征为PR 的鉴别提供了重要的依据[2]。 疾病症状短至数小时，长至数天，通常不超过2 周，发作间期宛如常人。 其发作频率不规律，从数天到数月不等，一般不遗留持续性关节损伤[4]。

在发作期， 可见炎性指标如红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C 反 应 蛋 白 （C-reactive protein，CRP）等指标的升高[2]，但发作间期多正常。 抗核抗体通常为阴性[5]，部分患者可合并类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、抗环瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗体等自身抗体阳性[6]。 在PR 研究队列中，RF 阳性率高，并且转归为RA 的风险较大[7-8]。 抗CCP 抗体作为RA 的特异性抗体，也可见于部分PR 患者， 1/3～2/3 的PR 患者可合并抗CCP 抗体阳性，这类患者转归为RA 的风险相对较高[7,9-10]，此外，部分患者也可合并抗角蛋白抗体（antikeratin antibody，AKA）[11]阳性。 经过长期随访， 10%～68%的PR 患者转归为慢性关节炎（主要是RA）[2]。 目前，关于PR 与RA 的关联尚存在争议。但近期有研究显示，PR 患者携带特异性人白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DRB1*0803 基 因 突 变[12]，有一定的遗传易感性， 且自身炎症性基因突变 （如MEFV、NLRP12、TNFSFA等）[6,13-14]可见于PR 患者。 这提示PR 可能同时存在自身免疫性和自身炎症性疾病的发病机制。

PR 的影像学表现通常为阴性，在急性期，超声及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）观察下可见可逆性关节周围/关节囊外炎症，通常不伴有典型RA 的滑膜炎表现[15]。近期研究显示，与早期RA 相比，无论有无PR 的特征，PR 影像学改变都主要发生在滑膜外结构，如果合并滑膜内炎症，提示患者可能进展为RA 的风险更大[15]。 在发作间期，影像学超声检查一般正常。

二、PR 的诊断标准和鉴别诊断

关于PR 的诊断尚有争议，全世界并没有公认的诊断标准， 在 既 往 报 道 的 文 献 中，1986 年Pasero 等[16]、1992 年Guerne 等[17]以及1999 年Gonzalez-Lopez 等[18]提出的分类标准较为广泛认可。 而这三者中， 又以1992 年Guerne 和Weisman 提出的分类标准目前最为广泛使用。 1986 年和1999 年的分类标准与之大致相符， 最主要的区别在于病史应达2 年内疾病发作5 次及以上。 1992 年Guerne 等[17]提出的PR 分类标准包括： ①反复突然发作单关节或少关节炎，或关节旁组织炎症，病程6 个月以上；②至少有1 次发作得到医师证实；③历次发作中受累关节数≥3 个；④影像学无侵蚀性改变；⑤排除其他关节炎。

由于缺乏特异性疾病标志物，PR 的诊断主要依赖临床观察，而不同的纳入标准使临床、影像学和治疗研究存在一定的偏倚。 由于既有分类标准缺乏验证队列， 作为诊断的“金标准”尚缺乏有力的证据。 因此，多中心、大样本的未治疗PR 队列来明确PR 的诊断标准显得十分重要。另一方面，自身炎症性疾病、 反应性关节炎等疾病也可以表现为反复发作的关节炎，需严格排除其他可能的病因后方可诊断。

常见的需与PR 鉴别具有短暂性关节炎表现的疾病主要包括：晶体性关节病（痛风、焦磷酸钙沉积病、羟磷灰石关节炎等）、 感染相关性关节炎[乙型肝炎病毒 （hepatitis B virus，HBV）相关性关节炎、结核相关性关节炎、反应性关节炎等]、炎性肠病相关性关节炎（克罗恩病、溃疡性结肠炎）、血管炎性关节炎（白塞病等）以及自身炎症性疾病[炎症小体相关性疾病, 如家族性地中海发热 （familial Mediterranean fever, FMF）、肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征（tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome，TRAPS）、高IgD 周期性发热综合征（hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS）、 冷吡啉相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS）等]核因子（NF-κB）通路相关疾病（NLPR12相关性疾病等）和干扰素病等。

缺乏公认的分类标准导致许多研究中诊断主要依赖于临床判断， 导致早期鉴别诊断具有相似的临床表现，如Whipple 综合征或自身炎症性疾病（FMF 等）。 近年来，随着科技的进步，二代测序等技术被广泛应用于临床诊断，因而基因诊断可能在PR 的鉴别中发挥一定的作用。 近期报道指出， 全外显子测序提示PR 患者19 号染色体NLRP12新的杂 合 突 变 （c.1771C ＞a: p.L591M）[13]，FMF 相 关 致 病 基 因MEFV也可见于PR 患者[19]，一项65 例PR 队列中发现8 例（12.3%）携带MEFV基因突变，22.2%抗CCP 抗体阴性患者携带突变，而仅5.3%抗CCP 抗体阳性的PR 患者携带突变[19]，提示抗体阴性的PR 患者可能具有一定的自身炎症性疾病基因背景。 近期也有报道显示髋关节受累儿童的特发性PR是一种MEFV基因相关的关节病变[20]，PYCARD/ASC突变也可见于PR 患者[21]，这些罕见基因的突变提示PR 可能存在一定遗传易感性，因而早期应用二代测序技术，将对PR 的诊断提供新思路。

PR 的治疗进展

由于PR 相对罕见，对其发病机制的研究有限。自1944 年PR 首次被定义以来，目前尚无公认的治疗指南、非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID），改善病情抗风湿病药物（disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD）等被应用于PR 的治疗，但目前缺少严谨的大规模临床队列验证，疗效有待进一步验证。

一、PR 急性发作期的治疗策略

NSAID 是最常用的改善PR 病情的药物， 尤其是在PR发作的急性期，对于缓解关节痛有一定效果，但对于疾病的长期缓解，效果有待进一步研究。 在Eliakim 等[22]一项10 年的研究中，34 例PR 患者中30 例接受NSAID 治疗，其中5 例关节痛完全好转，另15 例症状得到缓解， 10 例对NSAID 的治疗反应不佳。 近期另一项研究显示，92 例使用NSAID 的PR 患者中有76 例（82.6%）病情部分或者全部缓解[23]。 其他一些队列和病例报道研究显示， 患者对于NSAID 的治疗反应不尽相同[24-25]。

糖皮质激素在临床实践中经常被用作RA 活动期的治疗， 但是用于PR 发作短期治疗的证据非常有限。 Kaushik等[24]报道1 例口服泼尼松（10 mg/d）可有效改善对NSAID 无反应PR 患者的症状。 Thapa 等[26]报道了1 例长期（16 年）多关节疼痛和肿胀发作的患者，口服泼尼松龙后，症状得到一定程度的缓解。 但长期使用激素类药物会导致如骨质疏松、电解质紊乱、感染风险增加等不良反应，需谨慎使用。

研究显示柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine, SASP）、青霉胺或金制剂对少数PR 患者效果良好[27]。 约2/3 的发作期PR 患者注射金制剂（200～500 mg）后，疗效良好，尤其是RF 阳性患者，急性期一般可得到控制[28-29]。 但在另一项研究中发现仅20%的患者对金制剂有良好的治疗反应[30]。

二、PR 稳定期的治疗及长期管理

合成类DMARD 包括抗疟药，如硫酸羟基氯喹（hydroxychloroquine sulfate，HCQ）、磷酸氯喹（chloroquine phosphate，CQP）、SASP 等在保证患者治疗依从性及疗效的同时， 具有一定的安全性，被应用于PR 患者的长期管理。 近年来，HCQ作为治疗PR 患者的一线用药， 在各类观察性研究中被广泛使用。在Emad 等[31]一项为期1 年的前瞻性研究中，90 例患者中43 例使用HCQ 后达到完全缓解 （1 年随访期内无疾病活动）。 另一项伊朗的回顾性研究中[23]，92 例PR 患者采用先HCQ 联合甲氨蝶呤及其他DMARD 的治疗策略，多数（82%）患者病情得到控制，少数进展为RA，而未用药缓解率仅为16%。另一项平均随访时间为3.6 年的报道显示，71 例PR 患者中51 例接受抗疟药治疗， 其中41 例显著改善，发作频率减少77.5%，发作持续时间减少63%；16 例出现持续性关节炎，转归为RA（12 例）、系统性红斑狼疮（2 例）、克罗恩病（1 例）和非对称血清阴性脊柱关节病（1 例）[32]。 该中心后续研究抗疟药（以HCQ 为主）对患者转归的影响[33]。在113 例PR 患者中，62 例接受了抗疟药物治疗， 治疗组中39%进展为持续性关节炎，而未治疗对照组中32%发展为持续性关节炎，提示抗疟药对于预防PR 患者转归为慢性关节炎（以RA 为代表）无明显改善。但接受抗疟药治疗的患者平均潜伏期显著延长（治疗组162 个月比对照组56 个月），提示抗疟药对于保持PR 稳定状态具有一定的疗效。

生物制剂类药物[如肿瘤坏死因子拮抗剂、白介素（interleukin，IL）-6 受体拮抗剂等]以及靶向合成类药物[Janus 激酶（Janus kinase, JAK）抑制剂]等在PR 患者中使用缺乏相应的证据。 一项印度的研究报道了利妥昔单抗（CD20 单抗）用于33 例对DMARD 疗效反应不佳的PR 患者， 可明显改善患者关节痛症状，一半患者在第一次用药后复发，需要第二次治疗[34]。在平均2 年的随访中无PR 患者进展为RA。小分子靶向合成药在抑制炎症信号通路中发挥重要作用， 在PR的治疗中具有一定的前景，但仍需进一步临床试验证实。

秋水仙碱对于PR 的治疗效果在不同研究中结果不尽相同[22,35]。 但在具有MEFV基因突变且自身抗体阴性的PR患者中，秋水仙碱可显著且快速改善患者症状[19]。 自身抗体阴性的PR 患者更倾向于自身炎症性疾病，抑制炎症通路的活化对改善这类患者症状可能具有很好的疗效。 PR 患者病情个体化差异较大，目前尚缺乏公认、满意、特效的治疗方法，仍需大样本的临床队列进行药物疗效评估。

综上所述，PR 是一种以复发/缓解的关节痛、 关节旁炎为特征的风湿病，不会造成持续性的关节破坏，预后较好。尤其是抗CCP 抗体、RF 阴性的PR 患者，具有类似自身炎症性疾病的特征， 但少数患者可转归为慢性关节炎或其他结缔组织疾病，需要长期随访管理。PR 的治疗药物急性期以缓解患者症状的NSAID 为主， 对于疾病长期反复发作的患者可给予口服DMARD 治疗。 目前PR 缺乏公认的诊断标准和治疗指南，对其发病机制上缺乏全面、深入的研究，因此还需更大样本的队列、 更完善的实验设计来进一步完善对PR的认识。