多模态CT预测急性缺血性卒中患者预后研究

戴瑶， 熊星， 宋子阳， 张妤

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者的治疗有静脉内溶栓、动脉内机械取栓、桥接治疗等多种方式。荷兰一项多中心临床试验1363名AIS患者接受了取栓治疗，其中517(38%)人恢复了独立生活能力，398(29%)人却在卒中后90 d内死亡[1]。因此，同种治疗方案并不适用于所有人。如果能在治疗前预测患者预后就可帮助临床医生为每个患者选择最合适的治疗方案，制定合理的恢复目标，提供更好的医学支持。多模态CT通过直观地显示缺血区域的组织结构、侧支循环、血流灌注等情况，在预测卒中预后方面具有重要价值。本文将重点对能够预测急性前循环缺血性卒中患者预后的CT影像指标进行探讨。

多种CT影像指标预测AIS患者预后

1.Alberta 卒中项目早期 CT 评分(Alberta stroke program early CT score，ASPECTS)

AIS患者超早期由于缺血脑组织发生细胞毒性水肿或不可逆性损伤，头颅CT平扫(noncontrast CT，NCCT)可出现早期缺血性改变(early ischemic change，EIC)，包括脑实质低密度区、局部脑组织肿胀、灰白质分界不清等。ASPECT是一种评价AIS大脑中动脉供血区EIC的半定量评分方法，即在CT影像上选取大脑中动脉供血区2个层面(核团层面和核团以上层面)的10个区域，这10个区域权重相同，都为1分。总分为10分，存在一个EIC的区域即扣一分。

早期研究发现ASPECTS是患者溶栓后功能预后和出血转化的独立预测指标，其中预测功能预后的敏感度和特异度分别为78%、96%，预测出血转化的敏感度和特异度为90%、62%。当ASPECTS≤7时，患者出现溶栓后出血转化的风险是ASPECTS>7的14倍[2]。对于取栓治疗的患者，Liebeskind[3]认为动态监测基线至取栓24 h后的ASPECTS能有效预测患者的90 d预后。

NCCT由于影像信息的欠缺，在AIS超早期常常难以显示脑组织的缺血性改变，随着时间的延长卒中不断进展，其改变才能被NCCT所识别。如Bal等[4]的研究NCCT ASPECTS的可靠性具有时间依赖性，在AIS发生的超早期(卒中发生90 min内)，NCCT ASPECTS的可靠性较低，阅片者之间的一致性也较差，组内相关系数(intraclass correlation coefficient， ICC)仅为0.48。而CT血管成像源影像(CT angiography source image，CTA-SI)在探查EIC时则没有时间依赖性，在卒中发生的超早期ICC便可达到0.96，可以早期帮助临床医生作出最合适的治疗决断。

2.血栓特征

血栓特征包括血栓的位置、血栓负荷评分(clot burden score，CBS)、血栓长度、距离颈内动脉末端的距离(distance from the ICA terminus to the thrombus，DT)、血栓相对和绝对衰减值、血栓渗透性，这些特征都在NCCT和CT血管成像(CT angiography，CTA)薄层上进行评估。血栓特征彼此之间是相互联系的，Dutra[5]认为血栓长度越短，一般越位于越末梢的位置，CBS和血栓渗透性越高，衰减值越低。

对于溶栓治疗患者，目前已有大量研究证明血栓特征与患者的功能预后紧密相关，即DT越大(血栓位置越远)、血栓长度越短、CBS和渗透性越高，功能预后越好[6-9]。而对于取栓治疗患者，血栓特征与预后的关系存在争议。Dutra[5]和Borst[10]认为DT越大、血栓长度越短、CBS和渗透性越高，功能预后越好。但是关于血栓衰减值和预后的关系，他们的研究结果却有所不同，Dutra认为血栓衰减值与预后无关，Borst则认为CTA上血栓的相对衰减值是患者功能预后的独立预测指标。此外，针对血栓长度与预后的关系也有学者持不同观点。一般而言，较长的血栓会增加取栓的难度和时间，预后相对较差，但Seker[11]和Spiotta[12]的研究却认为血栓长度与患者预后没有关联。因此，在确定血栓衰减值、血栓长度和AIS患者取栓后的预后是否相关前，仍需要更多研究对其进行探讨。

有时，AIS在NCCT上可有特征性表现，即大脑中动脉致密征(hyperdense middle cerebral artery sign，HMCAS)。一项meta分析表明HMCAS常预示着AIS患者溶栓后90 d的不良预后[13]。而对于取栓治疗患者，Kim[14]研究发现存在HMCAS组和不存在HMCAS组患者在再灌注成功率(P=0.829)、90 d mRS(P=0.096)、出血转化(P=0.079)、90 d死亡率(P=0.175)上都未出现统计学意义上的不同。因此，Kim认为HMCAS并不能预测患者取栓后的预后。

3.血流灌注

当颅内动脉闭塞或栓塞时，其供血区域的脑组织缺血损伤。有的损伤是不可逆的，被称为核心梗死区，而有的损伤如果及时恢复血流灌注是可以挽救的，被称为缺血半暗带，拯救缺血半暗带是抢救AIS患者的关键。CT灌注成像(CT perfusion，CTP)可以通过达峰时间(time to peak，TTP)和脑血流量(cerebral blood flow，CBF)帮助区分这两种损伤。一般将TTP>6 s的区域作为缺血半暗带，将CBF<30%的区域作为核心梗死区。Demeestere等[15]研究发现当CTP定义的核心梗死区体积<15 mL时，AIS患者出现良好功能预后的可能性较高，曲线下面积(area under curve，AUC)为0.62。缺血半暗带与核心梗死区相减为灌注错配体积，两者相比为灌注错配率，通过错配可以更好地选择适合取栓治疗的患者，尤其是超出时间窗者。一项临床试验证明患者在发病6～16 h内，如果CTP上有支持性的证据，即核心梗死区体积<70 mL、灌注错配率≥1.8，往往能从取栓治疗中受益，获得更好的预后[16]。

除了灌注错配，灌注参数在预测AIS患者预后中也发挥着重要作用。朱杰等[17]研究了患侧/健侧灌注参数比值，即相对脑血流量(relative CBF，rCBF)、相对脑血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)、相对平均通过时间(relative mean transit time，rMTT)、相对达峰时间(relative TTP，rTTP)在单侧大脑中动脉闭塞患者中的应用价值，发现rCBF、rCBV、rMTT、rTTP均能预测AIS患者预后，其中rCBF的预测效能最好，AUC达0.930，rCBF>0.720提示患者预后良好的敏感度和特异度达100%、80.6%。

最近，一种基于CTP的血脑屏障渗透性图像被推荐用于预测AIS患者出血转化的发生率[18-20]。当脑组织缺血受损时血脑屏障渗透性增加，对比剂从血管内渗出进入血管外间隙。通过定量计算单位体素内对比剂流入和流出的差值，即可得到对比剂渗入到血管外间隙的量，从而在CTP的基础上获取全脑或感兴趣区血脑屏障渗透性的图像。Bivard等[21]对此进行了更深入的研究，发现当血脑屏障渗透性增加的临界值取30%时，灌注缺损区域的渗透性图预测出血转化的效能最好，AUC为0.91。在此基础上血脑屏障渗透性异常的体积每增加10 mL，出血结果的严重性就增加一个级别。

4.侧支循环

当颅内动脉闭塞或栓塞时，缺血区域脑组织由侧支循环代偿供血，包括颅内外动脉交通、willis环和更小的软脑膜动脉之间的交通。不同的人由于年龄、基础病等不同，侧支循环水平各不相同。数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)是评估侧支循环的“金标准”，但是CTA凭借简便、无创的优势更常用于临床。多时相CTA(multiphase CTA，mCTA)通过观察动脉期、静脉期、静脉晚期的血管分布情况，对侧支循环评估更为全面。Garcia-Tornel[22]通过比较单时相CTA(single-phase CTA，sCTA)和mCTA对预后的预测效能，发现mCTA侧支评分是患者取栓后功能预后的独立预测指标(P<0.001)，而sCTA侧支评分却不是(P=0.059)。

新兴的四维CTA(dynamic four-dimensional CTA，4D-CTA)技术从容积灌注成像(volume perfusion CT,VPCT)数据中重建，在传统的sCTA基础上增加了时间的维度，显示全脑各时相的血流情况，并对血管进行3D成像，可以更加直观、准确地评估侧支循环的状态。曹若瑶等[23]用4D-CTA对侧支循环进行评估，发现4D-CTA侧支评分同样是患者取栓后功能预后的独立预测指标(P<0.001)，AUC达0.936。该研究sCTA侧支评分仍然不能预测预后。综上，mCTA和4D-CTA侧支循环评分都具有很好的预后预测效能。

尽管很多学者都认为侧支循环评分与AIS患者预后密切相关[22,24]，Marks等[25]的研究结果却显示成功恢复再通的取栓患者获得良好预后的机率与侧支循环评分无关。因此，侧支评分对预后的预测价值仍有待研究。Shi等[26]通过定量评估侧支循环灌注发现了可以预测AIS预后的新指标——大脑侧裂中侧支血管的最大脑血流速(maximum cerebral blood flow of collateral vessels，cCBFmax)。cCBFmax是AIS患者出血转化和功能预后的独立预测指标，cCBFmax>64.5 mL/100 g/min预测患者良好功能预后的敏感度和特异度可达79.2%、62.9%。Shi还将cCBFmax与传统的区域性软脑膜侧支评分(regional leptomeningeal collateral，rLMC)进行比较，发现cCBFmax(AUC=0.74)对预后的预测效能高于rLMC(AUC=0.63)。

5.水摄取率

AIS发生后脑组织因血流显著减少而发生水摄取，灰度值逐渐下降。Broocks等[27]研究发现通过定量计算梗死区域早期的水摄取率(net water uptake，NWU)能可靠地预测恶性脑水肿的发生，NWU>12.7%时，患者发生恶性脑水肿的可能性很高。恶性脑水肿作为AIS的不良转归事件一旦发生患者的预后极差，须立即采取去骨瓣减压术，否则将很快导致死亡。因此，早期预测恶性脑水肿的发生可帮助临床医生及时采取相关治疗措施，降低患者致死率。NWU具体的测量方法：利用CTP确定缺血区域，然后分别在NCCT图像缺血区域和对侧大脑半球勾画ROI，测量其密度为D缺血、D正常。

需要注意的是早期梗死体积和NWU共同预测着恶性脑水肿的发生，NWU的预测效能是建立在患者早期梗死体积相似的基础上的[27]。

人工智能自动评估在预测AIS患者预后中的进展

尽管ASPECTS、侧支循环评分等CT影像指标能够有效预测AIS患者预后，但在临床应用中往往面临耗时长、专业性强的问题。随着人工智能的发展，实现了上述CT影像指标的自动化评估，这一问题迎刃而解。比如e-ASPECTS软件，一款评价NCCT早期缺血性改变的全自动评分工具，评价效能可达专家水平[28]。Pfaff等[29]研究发现e-ASPECTS每减少1分，AIS患者取栓后预后不良的风险就增加20%。Neuberger等[33]认为不同层厚NCCT所得到的e-ASPECTS对预后的预测效能之间也是存在差异的，只有NCCT层厚≤6 mm时，所得e-ASPECTS才能有意义地预测患者预后，而层厚取1 mm时，预测效能最好。

人工智能还广泛用于侧支循环的评估。Tong等[30]在CTP源图像的基础上设计了一款自动评估侧支循环的软件，发现对于溶栓后成功再灌注患者，软件评估的侧支评分可以有意义地预测患者功能预后，但是对于未能成功再灌注患者，侧支评分对预后没有预测价值。除此之外，另一款ACCESS (automatic collateral circulation evaluation in iSchemic stroke)软件将人工智能与4D-CTA结合，对侧支循环进行快速评估，总体准确度达84.78%[31]。

此外，机器学习技术还能整合AIS患者临床特征和CT影像特征，综合预测患者功能预后，AUC和准确度分别可达0.856、80.4%，预测效能优于传统的回归模型(AUC=0.790，准确度为77.6%)[32]。

总结与展望

多模态CT通过直观显示血栓图像特征及脑组织早期缺血性改变、血流灌注、血脑屏障渗透性、侧支循环、水摄取等情况，在判断急性缺血性卒中患者脑组织损伤程度和预测患者预后方面有着重要价值，可以帮助临床医生设立合适的恢复目标、制定最佳的治疗方案，并做好患者及家属的心理疏导工作。随着人工智能的发展，多模态CT对AIS患者预后的预测价值将得到进一步拓展。