磁共振扩散加权成像技术在癫痫中的应用进展

周乾，张广浩，吴昌哲，霍小林，张丞*

作者单位：1.中国科学院电工研究所生物电磁学北京市重点实验室，北京 100190；2.中国科学院大学电子电气与通信工程学院，北京 100149

癫痫俗称“羊癫风”，是一种常见的中枢神经系统疾病，其生理特征表现为神经元放电的异常兴奋和神经元活动的同步性增高。任何年龄段均可发病，以儿童期和青少年期常见[1]。癫痫的病理生理机制非常复杂、临床表现多样，故临床诊断和治疗还面临着很大的挑战[2]。一部分癫痫患者通过药物治疗可以达到很好的效果，然而也有相当一部分为药物难治性癫痫，常常通过外科手术切除致痫灶的方法来治疗，颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy, TLE）是其中最常见的一种，常常伴有海马体损伤[3]。癫痫患者由于神经元长期异常放电，局部脑组织的微观结构或微环境会发生变化，如轴突变性、脱髓鞘改变或细胞外间隙水肿等。

作为一种特殊的MRI 技术，扩散加权成像（diffusion weighted imaging,DWI）可以通过测量组织内水分子扩散的速率来反映组织的微观结构。由于其扫描方便，敏感度高，信号变化容易解释，在临床中得到了广泛的应用[4-5]。近年来，以DWI为基础的各种DWI 相关技术不断得到发展，出现了扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）及扩散频谱成像（diffusion spectrum imaging,DSI）等技术，可从微观组织结构变化的角度反映癫痫患者脑组织病理生理学的改变信息，有助于了解其发生机制，指导临床治疗和研究。本文将对DWI 相关技术的原理和在癫痫中的应用进展进行综述。

1 DWI

1965年，Stejskal等[6]最早提出了从DWI中获取水分子扩散情况的序列，形成了可测量的MRI技术。DWI图像中，扩散信号强度由扩散敏感系数b 和表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）共同决定。DWI 中用ADC 表征人体组织中水分子的扩散情况，ADC 越高，对应区域水分子运动越缓慢，ADC越低，水分子运动越快。

DWI作为最早的扩散成像技术，最先被用于癫痫疾病的诊疗当中。早期有研究[7]探讨了DWI 对TLE 定侧诊断的价值，结果表明ADC 值可以反映TLE 的病理学改变，可作为TLE 病灶定侧诊断的有用指标。

但随着MRI技术的发展，DWI的不足越来越明显，已无法满足临床诊疗的需求。常规的DWI假设水分子在随机运动状况下满足高斯分布，然而由于人体组织结构的复杂性，水分子的扩散运动并不满足高斯分布，随着b值的升高，非高斯扩散越来越明显。所以，基于这个前提假设的DWI无法真实反映复杂的人体结构和水分子的真实扩散。而且ADC只能表征扩散强度，不能表征扩散方向，无法反映组织中水分子在各个方向的扩散情况。

2 DTI

1994 年Baser 等[8]在DWI 技术基础上提出了DTI。与DWI相比，DTI 技术通过施加多个方向的扩散敏感梯度，可以提供组织的各向异性程度以及扩散的方向信息。在DTI 中，用扩散张量D 来表示水分子的扩散情况。D 是一个三阶正定实对称矩阵，可用一个三维椭球来描述[9]。

DTI技术由于模型简单容易理解，扫描过程也不复杂，在临床上得到了广泛的应用，主要应用于神经系统中[10-12]。DTI的应用主要包括两个方面，一方面可以用来进行神经纤维追踪，显示出大脑白质纤维束的走向、排列以及髓鞘化情况，间接评价大脑白质纤维的完整性[13]。另外DTI也可以得到平均扩散系数（mean diffusivity, MD）、各向异性分数（fractional anisotropy,FA）、横向扩散系数（radial diffusivity, RD）等参数，可以对这些参数进行定量分析来指导疾病的检测和诊断[14]。

封莉等[15]对24 例青壮年内侧TLE 患者及12 例健康对照组进行DTI 扫描，运用基于纤维束的空间统计方法（tract-based spatial statistics, TBSS）比较不同脑区的DTI 各项指标的差异，结果显示，患者双侧脑区有不同程度的连合纤维、联络纤维及投射纤维受损，以同侧联络纤维受损为主，其中左侧内侧颞叶癫痫（mesial temporal lobe epilepsy, MTLE）青壮年患者受损更为广泛，这有助于进一步了解左侧MTLE 的发展过程和病理机制。杨春兰等[16]对23例TLE患者和30例健康对照进行DTI 和结构MRI 扫描，联合基于体素分析（voxel based analysis, VBA）和基于fixel 分析（fixel-based analysis, FBA）方法，计算两组的DTI指标并进行统计分析，结果发现TLE 患者DTI 指标较健康被试存在广泛改变，白质纤维束完整性受损，有助于TLE的诊断。

研究[17]表明，癫痫的发生发展过程并不局限在单一的脑区内，而是由多个脑区共同参与作用。因此，有研究[18]从网络的角度出发对癫痫进行研究。Bonilha等[19]通过DTI的概率性纤维追踪技术和基于图论的网络分析方法研究了MTLE患者的边缘结构连通性，发现患者相关区域的纤维密度减少，边缘网络的纤维密度增加，证实了MTLE是一种网络疾病，网络变化可能有助于癫痫疾病的量化。张祎鸣等[20]利用概率性纤维追踪技术获得难治性癫痫患者脑默认网络（default mode network,DMN）脑区间纤维束连接的FA和RD值，并构成DMN结构网络，发现难治性癫痫患者的DMN 结构网络的神经纤维整合性和连通性明显下降，髓鞘受到破坏。DMN受损可能是导致难治性癫痫患者出现认知记忆障碍的重要原因。此外，有研究者[21]将扩散张量成像与机器学习相结合来研究癫痫，包括对癫痫的诊断以及致痫灶的定位。Lee等[22]评估了基于DTI的机器学习方法区分局灶性癫痫患者与健康对照组的可行性，以及患者对抗癫痫药物的反应。若将常规DTI 测量和结构连接组图谱相结合，将获得更好的分类性能，这将有助于局灶性癫痫的诊断。

DTI 也常常和其他检查技术联合使用。如可以和功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）结合从功能和结构两方面来研究癫痫，Liao 等[23]利用fMRI 和DTI技术，验证了MTLE患者海马硬化引起的DMN结构连接减少可能导致功能连接的下降。此外，刘兵舰等[24]将DTI与视频脑电图（video-electroencephalogram,VEEG）联合，提高了MRI阴性癫痫的定位诊断准确性。

可见，DTI 有助于癫痫患者定侧诊断，可反映患者白质纤维受损程度，发现组织结构微观异常，可通过构建癫痫网络来研究癫痫的病理生理机制，具有重要的应用价值。然而，DTI在癫痫上的应用也有其局限性[9]。首先，受磁共振设备的限制，其空间分辨率有待进一步提高。其次，进行神经纤维追踪时，由于在每个体素内只确定一个纤维方向，无法对交叉缠绕的纤维束进行准确追踪。另外，扩散梯度场的不均匀性及磁场切换时产生的涡流会产生伪影，使图像失真，降低了定量分析的准确度。并且DTI 的测量准确性随梯度方向的增多逐渐提高，而方向越多扫描时间也越长。

3 DKI

在真实人体中，由于组织结构复杂，细胞器和细胞膜对水分子扩散运动的限制等因素，水分子扩散呈非高斯分布，以高斯分布的单指数模型为基础的DTI 难以获得精准的组织结构特性。基于此，Jensen等[25]在2005年提出了DKI技术，其采用非高斯分布模型，在传统DTI 成像公式中引入一个四阶三维峰度张量，对扩散系数和峰度系数通过扩散信号进行双指数拟合，从而量化水分子扩散偏离高斯分布的程度[26]，是对水分子扩散受限过程更高级的描述。

和传统扩散成像技术（DWI、DTI）相比，DKI 能提供更多参数，对人体组织微观结构的复杂状态更敏感，能更准确地描述水分子扩散时的受限程度和不均质特性，真实地反映人体组织结构的病理变化，有助于在疾病早期进行定性诊断。已有研究表明，DKI 技术可为致痫灶的定位[27]、评估患者脑灰白质异常[28]提供重要帮助。

DKI 除了可以提供DTI 的参数以外，还包括了平均峰度（mean kurtosis, MK）、轴向峰度（axial kurtosis, AK）和径向峰度（radial kurtosis, RK）等参数，组织内参数的变化可以反映组织结构的病理改变。MK是峰度在所有方向上的平均值，是DKI 技术最常用、最具特征性的参数。MK 越大，表示组织结构越复杂，非高斯分布的水分子扩散受限程度越大。与DTI 的指标相比，MK 的优势在于不依赖于组织结构的空间方位，在大脑灰质白质中都可使用[29]。

DKI 技术发展至今，已在多种疾病的临床诊断中被使用，最常应用于中枢神经系统疾病[30-33]，包括在癫痫中的应用[34]。母山等[35]使用DKI 技术研究特发性全身性癫痫（idiopathic generalized epilepsy, IGE）患者脑白质细微结构的改变，并将脑白质DKI 参数与癫痫患者生活质量评分进行相关性分析，结果发现IGE 患者存在多个不对称脑白质纤维束细微结构的改变，部分脑白质DKI 参数与评分具有相关性。但由于样本量较少，需进一步证实结果的可靠性。MRI阴性TLE患者的白质微结构发生改变，但常规MRI 无法检测到这种变化[36]。龚霞蓉等[37]研究了DKI 技术对常规MRI 阴性TLE 的诊断价值，发现DKI能够发现患者早期脑组织微结构的改变，表明DKI比常规MRI技术具有更高的敏感性。

DKI技术常常结合深度学习方法实现疾病的分类和诊断。Gaizo等[38]基于MD、FA和MK，使用机器学习方法对内侧TLE进行分类和预测。结果表明，DKI对于扩散呈非高斯分布的复杂纤维区域的微结构异常检测，比DTI更加敏感，这与前人的研究结果保持一致。Huang等[27]基于卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）与支持向量机（support vector machine,SVM）结合的方法提取海马区域的DKI 参数特征并进行特征分类，进一步提高了分类的准确率，有助于癫痫灶的识别和定位。Li等[39]采用相同的机器学习方法，不同的是对海马区域的峰度张量进行分类，获得了更高的分类准确率，提高了癫痫灶定位的准确性。DKI可以对TLE中这种微结构异常实现准确分类，表明DKI图像可以作为临床中进行癫痫诊断的生物标志物。此外，Liu 等[40]联合DKI 技术和基于静息态fMRI 的局部一致性（regional hemodynamic, ReHo）分析方法，研究了原发全面强直阵挛性癫痫（idiopathic generalized epilepsy with generalized tonic colonic seizure, IGE-GTCS）患者大脑灰质活动异常和白质结构变化。

可见，DKI对于癫痫引起的大脑微观结构的改变具有更高的敏感性和识别准确度，这就使DKI 对于癫痫微观病灶的识别更具优势。然而，当前DKI 技术在癫痫的临床应用中也存在一些限制[41]。例如，DKI所需的b值较传统DWI要高，图像信噪比随b 值升高而降低，关于b 值的选择尚缺乏统一的标准，同时多b值扫描也会增加扫描时间，不利于临床广泛使用。

4 DSI

DTI假设每个体素内只有一个高斯扩散小室，信号衰减符合单指数衰减模式，由于算法的不足和空间分辨率不足，部分容积效应突出，单个体素内有多种纤维或纤维交叉的可能性，无法精确追踪出白质内的交叉纤维[9]。

2005 年，Wedeen 等[42]首先提出DSI 技术，有效地弥补了DTI算法的不足。它不依赖任何扩散信号模型，而是利用概率密度函数（probability density function, PDF）描述扩散运动完整的空间分布，以优异的角分辨率精确辨别出局部复杂交错的纤维走行，精确显示出人脑三维脑白质结构，揭示出生物组织的微观结构，更好地指导临床外科手术。

DSI能够更准确地描绘复杂的纤维结构，有助于提高对癫痫灶定位的准确性。TLE会伴随着海马苔藓纤维出芽[43]，并且这一特征与TLE 的发作频率和严重程度高度相关。Kuo 等[44]提出了平均扩散率（mean diffusivity, MSL）和扩散各向异性（diffusion anisotropy, DA）两个DSI指标，在癫痫大鼠模型中，研究了扩散特性与海马苔藓纤维出芽严重程度之间的相关性，在海马不同亚区观察到不同的相关性，结果与以往的报道一致。该研究指出，利用DSI 指标，可以对海马纤维结构进行纵向随访，有助于阐明TLE的病理生理学机制。

Alia等[45]借助DSI技术构建感兴趣脑区结构连通性矩阵，研究右侧TLE和左侧TLE患者的网络特性，发现单侧TLE的网络拓扑效率与对照组相比降低，且右侧TLE和左侧TLE表现出不同的特征，有助于了解癫痫的病理机制。TLE常在大脑半球间传播[46]，对于人类来说，电生理学证实的传播轨迹仍不明确，而DTI技术受限于角分辨率，无法充分评估皮质区域。Wei等[47]利用DSI技术对来自人类连接组计划（Human Connectome Project,HCP）的842 名受试者双侧TLE 潜在的传播路径进行了可视化，明确了双侧颞叶之间的连接轨迹，结果有助于了解TLE 大脑半球间传播的机制，指导TLE的治疗。

DSI的技术优势是以优异的角分辨率对交叉纤维进行更精确的显示，大多研究都围绕白质纤维的精确可视化进行。此外，也可以借助DSI的参数进行疾病的研究，主要参数为广义分数各向异性（generalized fractional anisotropy, GFA），反映了组织内水分子扩散方向的差异性，可以用来判断轴突或者髓鞘的完整性[48]。当前使用DSI参数进行癫痫的研究较少，原因可能是DSI使用单一定量指标GFA，这对疾病的检测是不全面的。

与DTI 相比，DSI 扫描方向数更多，相应的扫描时间也更长，同时要求高b值，但b值过高会导致图像信噪比过低，限制了其在临床上的应用。有研究使用并行成像技术和简化编码方案来缩短DSI的成像采集时间[49-50]，有助于DSI的推广使用。

5 其他DWI相关技术

除了以上几种DWI技术以外，还有一些DWI衍生技术也在癫痫的诊断和研究中得到了部分应用，如高角分辨率扩散成像（high angular resolution diffusion imaging, HARDI）、神经突方向离散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI）等。

HARDI 在DTI 基础上利用球面采样模型采集更多梯度方向、更大b 值的扩散加权信号，能够较准确地解决纤维束交叉的问题。Shah 等[51]基于HARDI 和颅内脑电图（intracranial electroencephalogram, iEEG）数据对患者癫痫发作和传播时的结构和功能耦合关系进行研究，揭示了与癫痫发作动力学有关的病理生理过程。Yang等[52]采用高场MRI 和概率性HARDI纤维追踪评估儿童癫痫手术中脑白质纤维束移位，发现其具有较高的敏感度和准确度。

NODDI 是DWI 技术的扩展，可用于量化轴突和树突微观结构的复杂性，对脑组织微结构的变化更敏感，弥补了DTI和DKI的局限性。Winston等[53]利用NODDI 技术发现TLE 患者灰质和白质扩散率的变化主要与神经轴突密度减少有关。Sone等[54]使用NODDI研究伴有和不伴有海马硬化TLE患者的轴突密度和离散度，认为NODDI比其他扩散指标敏感度更高。Karin等[55]研究TLE患者功能和结构语言网络的关系，使用fMRI进行功能语言网络的分析，使用DTI和NODDI进行结构语言网络白质连接的分析，证明了TLE患者存在功能和结构语言网络损伤。

以上两种技术分别在研究癫痫患者大脑纤维连接和更加微观的轴突树突结构上具有优势。但目前这两种技术都对设备的软硬件配置要求较高，并且因为需要采集更多方向因而扫描时间也更长，图像的后处理也相对较为烦琐，这些都在一定程度上限制了其在临床上的广泛应用。

6 总结和展望

癫痫患者由于神经元异常放电，大脑中存在着组织结构损伤和微环境的改变，进而影响水分子的扩散。磁共振DWI技术能够测量水分子的扩散来反映组织微观结构变化，从而反映疾病的状况，有助于癫痫的诊断和治疗。各种DWI 技术在癫痫疾病中应用的同时也有各自的局限性。今后，对于DWI各种技术的研究仍将围绕发展硬件设备、缩短扫描时间、普及临床应用等方面进行。我们相信，随着硬件设备的发展，各类扩散成像技术将更广泛地应用于癫痫和其他全身疾病的诊断、评估和治疗中，为人类的健康造福。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。