骨关节炎患者脂代谢指标变化及其相关性分析

★ 陈晓露 刘健（.安徽中医药大学 合肥 30038；.安徽中医药大学第一附属医院 合肥 3303）

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是以关节退化或老化为病理基础，以关节软骨退化、软骨下骨反应性增生、炎症和骨赘形成为特征［1］，以关节肿胀、疼痛或功能障碍为主要临床表现的一类慢性关节炎性疾病。有研究表明，年龄、关节创伤、肥胖和遗传易感性是发生OA的危险因素［2］。其中大多数人认为肥胖会增加关节受力点压力，导致局部负重关节软骨机械应力增加而导致骨关节炎发生。然而，并无研究明确表明肥胖与髋关节骨关节炎有强烈的联系性，并且临床上发现血清胆固醇水平增高与人群中骨关节病发病率增高呈正相关性。更有动物实验表明，高脂饮食可加剧大鼠骨关节炎过程中滑膜炎的恶化［3］。笔者认为，肥胖与炎症有一定联系，即高脂血症作为一种常见的代谢改变，表现为血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇异常升高，高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1异常降低，进一步诱导炎性反应出现骨关节炎恶化。故为探讨高脂血症与骨关节炎的相关性，本研究收集1 145名以2016年发表的高脂血症诊断标准为基准而取得的可用病例，围绕骨关节炎患者高脂血症相关参数与炎性指标来进行数据挖掘，以期发现其规律。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取在安徽中医药大学第一附属医院风湿科就诊的住院OA患者2 566例，根据有无含有高脂血症的排纳标准，本研究最终纳入病例1 145例。主要选取以下指标：（1）TC及其相关参数。包括血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、载脂蛋白A1（APO-A1）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。（2）炎症指标。包括补体C3、补体C4、红细胞沉降率（ESR)、超敏C反应蛋白（hs-CRP）。（3）免疫指标。包括免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）。（4）病程。

1.2 诊断标准

骨关节炎的诊断依据美国风湿病学会（ARA）推荐的KOA诊断标准。高脂血症的诊断标准根据《中国成人血脂异常防治指南（2016修订版）》制定。上述检测项目合适水平为：TC＜5.2 mmol/L，TG＜1.7 mmol/L，LDL-C＜3.4 mmol/L，APO-A1正 常范围1.2～1.6 g/L；HDL-C＜1 mmol/L为降低；hs-CRP 0～10 mg/dL，C3 0.8～1.6 g/L，C4 0.13～0.37 g/L，IgA 0.71～3.35 g/L，IgG 7.6～16.6 g/L，IgM 0.48～2.12 g/L，ESR 2～12 mm/h。

1.3 数据挖掘

将纳入的1 145例脂代谢异常骨关节炎患者的数据挖掘实验室指标用于相关性分析和统计描述；Logistic回归用01表为准；关联规则以TF表为准，TC及其相关参数（TC、TG、LDL-C）、炎性指标（C3、C4、IgA、IgG、IgM、ESR、CRP）正常及降低取值为F，升高取值为T；TC及其相关参数（HDL-C、APO-A1）正常及升高取值定为F，降低取值定为T。

1.4 统计学方法

骨关节炎高脂血症分类采用SPSS 22.0软件进行频率描述方法；骨关节炎脂代谢异常组和脂代谢正常组用两独立样本t检验方法探索各组中免疫炎症水平及病程有无统计学差异；代谢指标和炎性免疫指标之间的相关性采用Spearman分析和二元Logistic回归分析方法。关联规则分析：采用SPSS Clementine 11.1中的Aprior模块分析指标间的关联规则，设定最小支持度为20%，最小置信度为60%。

2 结果

2.1 患者一般情况

共纳入资料完整的OA患者2 566例。2 566例OA患者中脂代谢异常者1 145例（55.18%），其中男242例，女903例，男女比为1∶3.73；年龄18～94岁，平均年龄（60.49±12.10）岁；住院天数（12.79±7.15）d，住院次数（1.56±1.62）次；脂代谢异常包括HDL-C降低247例（21.57%）、LDL-C升高549例（47.95%）、TC升高704例（61.48%）、TG升 高737例（64.37%）、APO-A1降 低330例（28.82%）。OA患者高脂血症分类：高甘油三酯血症737例（64.37%），高胆固醇血症704例（61.48%）。见表1。

表1 患者一般情况（ ±s）

表1 患者一般情况（ ±s）

组别 n 年龄/岁 住院天数/d住院次数/次高甘油三酯血症 737 59.84±12.02 13.07±7.49 1.57±1.71高胆固醇血症 704 61.78±11.93 12.38±6.51 1.58±1.73

2.2 OA脂代谢异常组与正常组免疫炎症指标、病程水平比较

将2 566例OA患者分为OA脂代谢异常组和OA脂代谢正常组，分别对各组的免疫炎症指标和病程水平进行统计描述。见表2。为研究两组免疫炎症指标和病程水平有无临床显著差异，对两组进行独立样本秩和检验，结果显示：作为效应变量的脂代谢指标变化对其实验室指标，OA脂代谢异常组的免疫炎症指标水平均明显高于OA脂代谢正常组。见表3。秩和检验结果显示，两组C3、C4、IgG的水平差异具有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。总而言之，OA脂代谢异常组的免疫炎症水平绝大部分明显高于OA脂代谢正常组，其病程暂未发现明显差异。

表2 OA脂代谢异常组与正常组免疫炎症指标、病程水平比较

2.3 OA患者TC、HDL-C、LDL-C、APO-A1、TG与免疫炎症指标相关性分析

TC与ESR、年龄、C4、C3呈正相关（P＜0.01），与hs-CRP、IgA、IgG、IgM无 相 关 性（P＞0.05）；HDL-C与hs-CRP、C3呈负相关（P＜0.01或P＜0.05），与年龄、C4呈正相关（P＜0.05或P＜0.01），与IgA、IgG、IgM无相关性（P＞0.05）；LDL-C与ESR、年龄、C4、C3呈正相关（P＜0.01），与hs-CRP、IgA、IgG、IgM无相关性（P＞0.05）；APO-A1与C4、hs-CRP、ESR呈负相关（P＜0.05或P＜0.01），与年龄、IgM呈正相关（P＜0.05或P＜0.01）；TG与年龄呈负相关（P＜0.01），与C3呈正相关（P＜0.01），与ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM无 相关性（P＞0.05）。见表3。结果显示：脂代谢指标TC、HDL-C、LDL-C、APO-A1、TG分别与年龄及免疫炎症指标有着不同程度的相关性。

表3 HDL-C、LDL-C、APO-A1、TC、TG与免疫炎症指标的相关性分析

2.4 OA患者TC、HDL-C、LDL-C、APO-A1、TG与免疫炎症指标的关联规则分析

设定前项为TC及其相关参数（TC、TG、HDL-C、LDL-C、APO-A1），后项为其他实验室指 标（ESR、C3、C4、IgA、IgG、IgM、ESR、hs-CRP、年龄、性别），设定免疫炎症指标病理性升高或降低为T、正常范围为F，年龄≤60为F、＞60岁为T，男性为F、女性为T，设定最小支持度为10%，最小置信度为60%。经Aprior模块分析，TC升高与C4升高呈强关联；APO-A1降低与C4、ESR升高呈强关联；HDL-C降低与C4、ESR升高有明显关联性；LDL-C升高与C4、ESR升高呈强关联；TG升高与C4升高呈强关联；年龄（＞60岁）与C4、ESR升高呈强关联；女性病人与C4升高呈强关联。以上关联规则支持度均＞10%，置信度均＞60%。见表4。结果显示：C4、ESR两个指标较免疫炎症其他指标更加受TC、TG、HDL-C、LDL-C、APO-A1病理性变化的影响。

表4 TC及其相关参数与其他实验室指标的关联规则分析

2.5 OA患者TC、HDL-C、LDL-C、APO-A1、TG与免疫炎症指标及病程的二元Logistics回归分析

实验室免疫炎症指标设为自变量x，包括病程、C3、C4、IgA、IgG、IgM、ESR、hs-CRP，参数值降低和正常设为F，升高设为T。TC及其相关参数设为因变量y，TC、LDL-C参数值正常或降低设为F，升高设为T，HDL-C、APO-A1正常或升高设为F，降低设为T，所有因素同时引入二元Logistic回归模型。分析结果提示：TC与C3、ESR呈正相关（P＜0.01），与hs-CRP呈负相关（P＜0.01），与其他指标不相关（P＞0.05）；其中C3、ESR是TC的危险因素（OR＞1）；TG与ESR呈正相关（P＜0.01），与hs-CRP呈负相关（P＜0.01），与其他指标不相关（P＞0.05），其中住院天数、C3、C4、IgA、ESR是TG的危险因素（OR＞1）；LDL-C与ESR呈 正 相 关（P＜0.01），与hs-CRP呈负相关（P＜0.01），与其他指标不相关（P＞0.05），其中IgA、ESR、C4是LDL-C的危险因素（OR＞1）；APO-A1与C4、hs-CRP呈正相关（P＜0.01），与其他指标不相关（P＞0.05），其中住院天数、C4、hs-CRP、IgA、IgG、ESR是APO-A1的危险因素（OR＞1）；HDL-C与住院天数、IgA、hs-CRP呈正相关（P＜0.05或P＜0.01），与C4呈负相关（P＜0.05），与其他指标不相关（P＞0.05），其中住院天数、C3、hs-CRP、IgA、ESR是HDL-C的危险因素（OR＞1）。综上所述，OA患者脂代谢异常者TC的危险因素是C3、ESR；住院天数、TG的危险因素是C3、C4、IgA、ESR；LDL-C的危险因素是IgA、ESR、C4；APO-A1的危险因素是住院天数、C4、hs-CRP、IgA、IgG、ESR；HDL-C的危险因素是住院天数、C3、hs-CRP、IgA、ESR。见表5。

表5 LDL-C、APO-A1、TG、TC、HDL-C与免疫炎症指标及病程的二元Logistics回归分析

3 讨论

OA是全球范围内一种常见的关节退行性疾病，以关节软骨的进行性破坏，软骨下骨增生、骨赘形成，滑膜增生及无菌性炎症改变为病理特点［4］。高脂血症作为OA发病的重要因素，其致病机制可能是通过促进细胞因子、炎症介质及脂肪因子的释放，上调软骨细胞外基质降解酶的产生［5］，导致氧化应激损伤加重，影响软骨及软骨下骨的营养供给等，促进软骨下骨质软化及炎性反应破坏骨关节进程。肥胖相关OA属于代谢性OA的一种，肥胖引起的机械应激、全身性介质及脂肪因子的分泌、低度炎症、代谢变化直接影响OA的发生发展［6］。近10年来有研究表明，Chemerin是一种具有趋化活性的脂肪因子，肥胖患者中Chemerin系统水平较高［7］，不仅在类风湿性关节炎患者血清中Chemerin浓度升高［8］，而且在膝骨关节炎患者关节滑液和血清中也升高，其浓度与疾病的严重程度显著相关［9-11］。此外，Eisinger K等［12］、Berg V等［13］报道Chemerin可以刺激白细胞进入关节组织，增加关节软骨细胞的炎症信号，这无疑加剧了骨关节炎的进展。因此笔者认为肥胖与炎症有一定联系，即高脂血症作为一种常见的代谢改变，表现为血脂或血脂蛋白异常升高，进一步诱导炎性反应出现骨关节炎恶化，故为探讨高脂血症与骨关节炎的关联性，收集1 145名以2016年发表的高脂血症诊断标准为基准而取得的可用病例，围绕骨关节炎患者高脂血症相关参数与炎性指标来进行数据挖掘，以期发现规律。本研究显示：2 566例OA患者中脂代谢异常者1 145例（44.62%），其中男242例，女903例，男女比为1∶3.73，年龄18～94岁，平均（60.49±12.10）岁，住院天数（12.79±7.15）d，住院次数（1.56±1.62）次，脂代谢异常包括TG升高737例（64.37%）、TC升高704例（61.48%）、LDL-C升高549例（47.95%）、APO-A1降低330例（28.82%）、HDL-C降低247例 （21.57%）。OA高脂血症分类：高甘油三酯血症737例（64.37%），其中男184例，女553例，男女比为1∶3.01；高胆固醇血症704例（61.48%），男115例，女599例，男女比为1∶5.21。何健宜等［14］利用高脂饮食诱导C57BL/6J小鼠肥胖的方法建立骨关节炎模型，结果显示高脂组小鼠呈现出程度不同的OA病理改变，镜下见基质染色变浅、软骨细胞排列紊乱、数量局部增多或减少、潮线不完整等，提示高脂血可作为预测OA患者骨退化的指标。

关联规则的目的是挖掘出强关联规则，而提升度反应了关联规则两数据集的相关性，提升度＞1且越高表明正相关性越高，为有效的强关联性。关联规则本文相关性分析示，TC升高与C4升高呈强关联；APO-A1降低与C4、ESR升高呈强关联；HDL-C降低与C4、ESR升高有明显关联性；LDL-C升高与C4、ESR升高呈强关联；TG升高与C4升高呈强关联；年龄（＞60岁）与C4、ESR升高呈强关联；女性病人与C4升高呈强关联。以上关联规则支持度均＞10%，置信度均＞60%，表明免疫炎症指标与OA患者TC、LDL-C、TG的升高及HDL-C、APO-A1的降低有强关联性。

二元Logistics回归分析用于数据挖掘等，回归分析可探讨引发疾病的危险因素，并根据危险因素预测疾病发生的概率等［15］。在本文主要有两个用途：（1）找到危险因素，对于预防高脂血症患者促进骨关节炎炎性反应进程的可能性；（2）预测骨关节炎高脂血症出现的概率，用于风险预测。本研究分析结果示：OA患者脂代谢异常者TC的危险因素是C3、ESR（OR＞1）；住院天数、TG的危险因素是C3、C4、IgA、ESR（OR＞1）；LDL-C的危险因素是IgA、ESR、C4（OR＞1）；APO-A1的危险因素是住院天数、C4、hs-CRP、IgA、IgG、ESR（OR＞1）；HDL-C的危险因素是住院天数、C3、hs-CRP、IgA、ESR（OR＞1）。

综上所述，OA患者脂代谢指标的异常改变对其炎症、免疫指标呈有效的相关性，提示高脂血症在OA的发生发展中存在着不可小觑的影响，不仅对临床预防OA的发生提供可能性，而且对其治疗和预后转归也有临床参考价值。