中药多途径治疗急性胰腺炎并发腹间隔室综合征疗效评价：一项荟萃分析

秦百君，陈月桥，彭晓鹏，刘琨荣，杨昕，赵权，卜献忠，黄子彦，陈国忠

作者单位：1广西中医药大学研究生院，广西 南宁 530001；2广西中医药大学第一附属医院脾胃科，广西 南宁 530023；3新乡医学院第三附属医院脾胃科，河南 新乡 453000；4防城港市中医医院脾胃科，广西 防城港 538021

腹腔间隔室综合征（ACS）是重症急性胰腺炎（SAP）后期最常见并发症，死亡率可高达36%~50%［1-2］。目前治疗方式包括胃肠减压、液体复苏、腹腔灌洗、抗感染等。研究表明，中药可增加肠道蠕动、减少水分吸收，抑制肠道菌群移位、加强内毒素吸收，维护胃肠屏障功能，可通过口服、注胃、灌肠、鼻饲、输液、外敷等多途径与西药联用，从而协同发挥治疗作用［3］。目前有关于中药治疗SAP的系统评价设计较为笼统，对中药干预SAP两个死亡高峰所处时间（早期、后期）的准确结局，并未进行分阶段详细分析和阐释。ACS多发生在SAP后期，可迅速发展为多脏器功能衰竭，面临危急时刻，中药是否也能产生积极作用？或疗效仅限于减轻腹内压，或者仅仅是安慰剂治疗，甚至会加重病情？笔者希望通过荟萃分析找到中药干预SAP并发ACS临床疗效的循证依据，本研究基于系统评价报告标准PRISMA声明［4］进行规范研究和综述。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除标准纳入标准：按照PICOS原则描述如下。①纳入研究原始文献的受试对象为SAP并发ACS病人，诊断标准参考世界腹腔间隔室综合征协会（WSACS）诊疗指南（2007版）、SAP诊治指南（2007版）等［5-7］；②联用中药组干预措施为西医基础治疗，并联用中药治疗，包含中药复方、中药注射液、中成药，针灸推拿等非药物疗法除外；③对照组干预措施为西医基础治疗，予禁食禁饮，肠内营养，肠道减压，机械通气，抗感染、补液、维持电解质平衡、使用制酸剂、持续胰周血管药物输注、腹腔穿刺引流等对症处理；④研究结局指标包含关键指标和次要指标，详见下文“1.5”；⑤研究类型为临床随机对照试验。排除标准：以下任何一种情况存在，均需要排除。①因肿瘤等其他严重疾病引起的SAP并发ACS病人；②基础研究、动物实验等研究对象不符；针刺、灸法等干预方式不符；③疗效评定指标不明确、不规范；④个案报告、临床研究protocol等研究文献类型不符；⑤原始研究数据缺失；⑥重复文献。

1.2 文献收集

1.2.1 信息来源 检索中国知网、万方、维普、Sinomed、PubMed、Embase、Cochrane Library数据库，并在广西中医药大学图书馆手动检索纸质文献，时间为建库至2020年12月1日。

1.2.2 检索策略 根据“主题词+自由词”进行网络检索，中文检索词重症急性胰腺炎、急性胰腺炎、腹腔间隔室综合征、腹腔高压及重症感染、随机对照试验、中医、中药、中医药等；英文检索词包括Severe acute pancre⁃atitis，Acute Pancreatitis Necrotising，Abdominal com⁃partment syndrome，Intra-Abdominal Hypertensions，Chinese medicine，Randomized controlled trial等。

1.3 文献筛选ENDNOTE X9管理文献，初次筛选题目及摘要，二次筛选根据全文内容决定。若有信息不清者，联系原作者获取。

1.4 资料提取由两位研究员经培训后独立进行，建立Excel表、数据提取、交叉核对，若意见分歧，则由第三人决定。

1.5 观察指标基线资料含作者、年限、疗程、样本量、年龄、干预措施等；结局指标含临床疗效、腹腔内压、急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（APACHEⅡ）评分、住院时间、TNF-α、氧合指数等17项指标。关键结局指标为临床疗效和死亡情况，参考标准为《中药新药临床研究指导原则（试行）》［8］，余指标为次要结局。

1.6 统计学方法Stata 16.0统计分析并绘图。选择为OR（比值比）和SMD（标准化均数差）作为定性与定量资料的效应指标，并计算95%置信区间（95%CI）。纳入研究异质性由cochranQ检验进行分析（α=0.10），当I2<50%，采用固定效应模型；反之，随机效应模型合并效应量并寻找异质性来源。为减少“Ⅰ类错误”发生［9］，TSA 0.9.5.10 beta软件对相关结局进行试验序贯分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

1.7 方法学质量和报告偏倚评价利用Cochrane风险偏倚评估工具借助Revman5.3软件风险偏倚评价。漏斗图、轮廓增强型漏斗图评估原始文献是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果共检索到565篇文献，按照PRIS⁃MA文献筛选流程，最终纳入17篇文献，见图1。

图1 中药多途径治疗急性胰腺炎并发腹间隔室综合征的文献筛选流程

2.2 文献基本特征共纳入17篇研究文献［10-26］，发表时间从2008—2020年，英文文献2篇，中文文献15篇，受试者共1 033例，联用中药组525例，对照组508例。各项研究均明确病种属于重症急性胰腺炎并发腹腔间隔室综合征。各项研究疗程从48 h至14 d不等，均未进行随访研究。基本信息详见表1。

表1 中药多途径治疗急性胰腺炎并发腹间隔室综合征疗效评价纳入研究基本特征

2.3 中药干预途径17项研究采用了不同的中药干预途径，主要干预方式包括：中药口服、中药灌肠、中药穴位注射、中药膏剂穴位贴敷、中药鼻饲、中药注射液静脉注射等。其中，郝燕民［24］予ACS病人中药口服、灌肠、穴位注射三种给药方式，章琳等［10］予ACS病人中药复方口服及穴位贴敷两种不同给药方式，Zhang等［12］11项研究予ACS病人一种给药途径（中药口服、鼻饲、外敷等）。见表2。

表2 中药不同干预途径治疗急性胰腺炎并发腹间隔室综合征

2.4 文献质量评价17项研究［10-26］均提及随机分配，两项研究［11-12］整体表现较为理想，其余研究在受试者和研究者盲法、测量盲法、结局数据不完整、选择性报告等方面质量不佳，整体文献整体质量不高。

2.5 荟萃分析结果

2.5.1 临床疗效 共9项研究［10，13，15，19，21-25］报道了临床疗效，联用中药组共296例，对照组297例。合并效应量后，OR=1.34，95%CI为（0.89，1.79），各研究间无异质性。与单纯基础治疗相比，中药联用基础治疗对SAP并发ACS的临床疗效差异无统计学意义（P>0.05）。见图2。对中药不同干预途径、结合年份对临床疗效结局行累积Meta分析，显示中药联用西药治疗本病临床疗效的研究可追溯至2009年，后续研究加入均表现为95%CI长度的缩窄，总体治疗效应值的精确性逐步增加，见图3。

图2 中药多途径治疗急性胰腺炎并发腹间隔室综合征临床疗效森林图

图3 中药多途径治疗急性胰腺炎并发腹间隔室综合征临床疗效-年份累积森林图

2.5.2 腹内压 共11项研究［11-12，14-15，17-20，24-26］报道了腹内压，联用中药组共309例，对照组292例。合并效应量后，SMD为-0.63，95%CI为（-0.83，-0.43），异质性为28.88%。西药联用中药改善SAP并发ACS的腹内压优于单纯西药基础治疗（P<0.01）。见图4。按年份对腹内压进行累计Meta分析，结果显示中药联用西医基础治疗可改善本结局的研究可追溯至2008年，后续研究加入均表现为95%CI长度的缩窄，总体治疗效应值的精确性逐步增加，见图5。

图4 中药多途径治疗急性胰腺炎并发腹间隔室综合征腹内压森林图

图5 中药多途径治疗急性胰腺炎并发腹间隔室综合征文献报告的腹内压-年份累积森林图

2.5.3 APACHEⅡ评分 共7项研究［10-12，16-19］报道了该评分，联用中药组共211例，对照组196例。合并SMD为-0.65，95%CI为（-0.87，-0.43），I2为18.45%。中药联用基础治疗改善SAP并发ACS的APACHEⅡ评分优于单纯西药基础治疗（P<0.01）。见图6。

图6 中药多途径治疗急性胰腺炎并发腹间隔室综合征文献报告病例的急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（APACHEⅡ）评分森林图

2.5.4 排便恢复时间 共5项研究［14-16，20，22］报道了本结局，联用中药组共116例，对照组105例。合并效应量后，SMD为-0.92，I2值为71.36%；敏感性分析，去除朱际富等［22］后，调整随机效应模型，合并SMD为-0.68，95%CI为（-1.14，-0.22），I2值为43.69%。中药联用基础治疗改善SAP并发ACS在缩短排便恢复时间上优于单纯西药基础治疗（P<0.01）。见图7。

图7 中药多途径治疗急性胰腺炎并发腹间隔室综合征文献报告病例的排便恢复时间森林图

2.5.5 氧合指数 共4项研究［11，14-15，20］报道了本结局，联用中药组共67例，对照组60例。合并效应量后，SMD为1.28，95%CI为（0.79，1.77），I2为37.66%。中药联用基础治疗改善SAP并发ACS的氧合指数不优于单纯基础治疗。见图8。

图8 中药多途径治疗急性胰腺炎并发腹间隔室综合征文献报告病例的氧合指数森林图

2.5.6 死亡情况 共4项研究［11-12，16-17］报道了受试者死亡情况，联用中药组共97例，对照组79例。合并效应量后，OR值为-1.04，95%CI为（-1.91，-0.16），各研究间无异质性，P=0.02，见图9。考虑到本结局指标关键，各研究纳入受试者病情轻重情况不一致，样本量太小，文献报告质量不高等方面情况，需慎重看待本结局指标的中医药干预效果。

图9 中药多途径治疗急性胰腺炎并发腹间隔室综合征文献报告病例的死亡情况森林图

2.5.7 其他指标 研究数目少、样本量小、无统计学意义、异质性过大（经敏感性分析无法找到异质性）的结局指标，见表3。

表3 中药多途径治疗急性胰腺炎并发腹间隔室综合征疗效评价其他结局指标

3 讨论

SAP是常见危重症，伴有脏器功能障碍、腹腔重症感染，可并发ACS，与胰酶激活、大量炎症介质释放、内毒素产生、肠道菌群移位等病理机制相关。中医药作为我国原生医学，协同西医治疗本病临床疗效满意。中医认为本病属“胰瘅”“腹痛”病等，病机涵盖“湿、热、毒、瘀”，需除湿、清热、解毒、化瘀、养阴等治疗方法一应用之，有中医专家结合本病病机将治疗大法归纳为“清热解毒化湿，化瘀攻下通里”［27］，以达到《医宗必读》的“通则不痛”的驱邪原理。针对本病中医治疗方式多样，针刺促进肠道肌肉神经活动可改善SAP麻痹性肠梗阻，中药则可经鼻饲管空肠给药、灌胃、输液、胰腺局部供血动脉持续灌注、管状腹带外敷等不同途径干预本病，可抑制炎性因子过度释放，提高抗炎因子水平，遏制瀑布样级联效应，减轻炎症反应，维护肠黏膜屏障功能，防止肠道内细菌及内毒素的移位，从而改善病情［28-29］。

3.1结果分析本研究系统评价中医药干预SAP并发ACS的临床常见指标。显示中药联用基础治疗在改善病人的腹内压、APACHEⅡ评分、排便恢复时间优于单纯基础治疗，说明中医药在改善本病的肠道相关症状是确有疗效的；其中，文献查阅认为中医药改善消化疾病腹内压症状切实可行，这也与潘红芳等［30］开展的中医药临床随机试验结果相符合；临床疗效、氧合指数较西医基础治疗没有优势，但考虑到样本量和不同试验异质性问题，需更多研究进行总结；而病人死亡情况这一项关键指标考虑到各研究受试者特征、干预时机、干预强度、样本量等不同，采样误差和真实值变异对研究的影响，暂不能说明联用中药后可以降低ACS的死亡率。

3.2 局限与不足（1）原始RCT质量不高。结合Cochrane风险偏倚评估工具，文献偏倚严重，受试者与研究者盲法、分配隐藏、测量盲法等未描述，结局数据不完整，存在选择性报告。（2）小样本研究。关键指标死亡情况以及CRP、IL-8、乳酸、中心静脉氧饱和度、pH值、肠鸣音恢复时间、腹胀恢复时间、住院时间、胰腺假性囊肿等结局受限于原始研究较少、样本量太小、异质性高等问题，结局可靠性低，需进行大量非劣效性随机对照试验以明确实际获益。（3）中药干预途径未进行亚组分析。如口服、灌胃、灌肠、外敷、输液等不同治疗方式之间有无差别，受限于本病临床研究数目不充足，因此无法进行亚组分析。研究人员需统一评价指标、针对不同给药途径、不同剂量的中医药干预方式进行分门别类的临床研究。（4）本研究可能存在一定主观性。风险偏倚评估由人工完成可能有主观偏倚，今后可采用RobotReviewer、pythonmeta等临床证据自动化工具紧跟“智能循证医学”前沿发展步伐［31］。（5）本研究检索范围较广，在多个数据库进行检索，可能存在漏检情况。在今后一段时间内，需结合循证指南及系统评价PROSPERO注册网站进行规范化更新系统评价再评价的研究。

3.3 研究启示中医药临床研究方法学质量和报告规范堪忧，建议研究者按中医药循证指南CON⁃SORT—TCM［32］进行规范设计和报告。

4 结论

本研究对中医药干预SAP并发ACS进行系统评价，降低腹内压、减少APACHEⅡ评分、缩短排便恢复时间联用中药优于西医基础治疗，但文献质量不高、研究数量不足，研究者需提高报告质量、进行更多高质量的RCT研究，以便对上述结果进一步验证。根据本研究内容，建议今后中医药研究者可从上述SAP并发ACS的重要结局指标如住院时长、脏器衰竭及本病临床重要指标血尿淀粉酶、脂肪酶、影像学改良Marshall评分等进一步分门别类研究。本研究为中医药多途径干预SAP并发ACS病人的临床治疗效果提供初步的循证证据。