司库奇尤单抗联合他克莫司软膏治疗老年中重度斑块状银屑病的效果

卫莎 李佳洁 穆艳飞 贾伟 张妮娜

(1晋城市人民医院风湿免疫科，山西 晋城 048000；2上海交通大学医学院附属仁济医院；3山西医科大学第二医院风湿科；4晋城市人民医院消化科)

斑块状银屑病会导致患者出现红色斑块、皮肤瘙痒、干燥等症状，不仅影响患者的外观美感，对患者的生活及健康也会产生一定的影响，需及早采取有效的治疗〔1〕。目前，临床多通过外涂药膏来减轻皮损症状，他克莫司软膏可以抑制钙调磷酸酶脱磷酸，阻碍白细胞介素(IL)-2的生成，发挥抗炎作用，减轻银屑病症状〔2〕。但中重度斑块状银屑病的病情较为严重，且病情易反复发作，单用他克莫司软膏治疗效果不理想，需联合其他药物以加强抗炎效果，减轻皮损症状。司库奇尤单抗可以抑制炎症因子的释放，降低表皮的中性粒细胞水平，减轻炎症反应，是治疗中重度斑块状银屑病的主要药物〔3〕。本研究探讨老年中重度斑块状银屑病患者采用司库奇尤单抗、他克莫司软膏联合治疗的效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究经医院医学伦理委员会批准〔2019年(109)号〕，选取2019年5月至2021年8月就诊于晋城市人民医院的96例老年中重度斑块状银屑病患者，按随机数字表法分为两组，各48例。观察组男26例，女22例；年龄60～75岁，平均(66.54±5.22)岁；病程1～3年，平均(1.65±0.39)年。对照组男25例，女23例；年龄60～74岁，平均(66.59±5.24)岁；病程1～4年，平均(1.67±0.41)年。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。患者已签署知情同意书。纳入标准：①斑块状银屑病诊断符合《中国银屑病诊疗指南(2018简版)》〔4〕中相关标准，皮损累及≥3%的体表面积，经病理及皮肤镜检查确诊；②就诊前1个月未使用相关药物；③可耐受本研究用药。排除标准：①病变部位发生感染；②合并活动性结核的患者；③合并恶性肿瘤的患者；④合并其他皮肤病的患者；⑤已接受光疗的患者。

1.2方法 患者均需保证皮肤清洁，修剪指甲，定期更换衣物及被罩，并保持清淡饮食，每日涂抹润肤剂保湿。(1)对照组：在常规治疗基础上采用他克莫司软膏〔齐鲁制药有限公司，国药准字H20193421，规格0.1%(10 g∶10 mg)〕治疗，于患处均匀涂抹一层，确保可完全覆盖患处，2次/d，持续12 w。(2)观察组：在对照组基础上皮下注射司库奇尤单抗注射液(Novartis Pharma Schweiz AG，注册证号S20190023，规格1 ml∶150 mg)300 mg，每周注射1次，5 w之后维持该剂量每4 w注射1次，治疗12 w。

1.3评价指标 (1)银屑病面积与严重性指数(PASI)评分〔5〕：采用PASI评分评估患者治疗前、治疗12 w的银屑病病情，该量表包括皮损面积、皮损程度2部分，皮损面积按皮损部分占体表面积的1%～9%、10%～29%、30%～49%、50%～69%、70%～89%、90%～100%分别为1～6分，皮损程度按轻、中、重、极重度为1～4分，PASI总分为头面、躯干、上下肢各部位评分总和，得分越高，病情越严重。(2)炎症因子：治疗前、治疗12 w，抽取患者空腹静脉血10 ml，用离心机以3 000 r/min的速度离心15 min，离心半径10 cm，取血清，采用酶联免疫吸附试验检查IL-17A、IL-36γ，试剂盒购自武汉菲恩生物科技有限公司；采用放射免疫法检查肿瘤坏死因子(TNF)-α，试剂盒购自上海信裕生物科技有限公司。抽取患者空腹静脉血3 ml，采用迈瑞BC-5000全自动血液细胞分析仪检查患者的中性粒细胞、淋巴细胞计数，计算中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)。(3)银屑病患者生活质量量表(PQOLS)〔6〕：治疗前、治疗12 w，采用PQOLS评估患者生活质量，该量表共22项条目，分为心理(5项)、生理(6项)、社会(7项)、疾病(4项)等维度，每项0～4分，得分越高，生活质量越差。量表Cronbachα为0.966，具有良好信效度。(4)不良反应：治疗期间，比较两组轻度咽炎、腹泻、鼻炎、烧灼感等发生情况。

1.4统计学方法 采用SPSS25.0软件，计数资料进行χ2检验；计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的，组间方差齐用独立样本t检验，方差不齐用t′检验，组内用配对样本t检验；偏态分布以中位数M(P25，P75)表示(四分位数)，组间比较用Mann-WhitneyU检验，组内用Wilcoxon符号秩检验。

2 结 果

2.1两组PASI评分比较 两组治疗前PASI评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗12 w的PASI评分低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组PASI评分比较〔M(P25,P75),分,n=48〕

2.2两组炎症因子水平比较 两组治疗前IL-17A、TNF-α、IL-36γ、NLR比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗12 w的IL-17A、TNF-α、IL-36γ、NLR低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3两组PQOLS评分比较 观察组与对照组治疗前的PQOLS评分〔(60.15±5.81)分、(60.13±5.81)分〕差异无统计学意义(P>0.05)；观察组与对照组治疗12 w的PQOLS评分〔(31.63±3.37)分、(45.35±4.37)分〕低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

2.4两组不良反应比较 观察组不良反应发生率(18.75%，其中轻度咽炎1例、腹泻2例、鼻炎1例、烧灼感6例)与对照组(14.58%，其中鼻炎1例，烧灼感6例)差异无统计学意义(χ2=0.300,P=0.584)。

3 讨 论

斑块状银屑病的发生与环境、遗传等因素有关，免疫因素在该疾病的发生、发展中也有不可忽视的作用。有研究表明，精神压力大、肥胖等因素会导致机体的表皮细胞发生应激反应，促使T淋巴细胞活化，导致炎症因子水平升高，进而诱发斑块状银屑病〔7〕。因此，临床治疗斑块状银屑病以抑制免疫系统紊乱、降低炎症因子水平、缓解症状为主。

他克莫司软膏可抑制炎症因子生成，减轻表皮瘙痒、红斑等症状；司库奇尤单抗可选择性结合IL-17A，阻断其参与银屑病的发生、发展，减轻患者的临床症状〔8，9〕。

研究表明，银屑病的发生与T辅助细胞Th1/Th17诱导的炎症反应有关，TH17细胞会生成IL-17A，会促进角质形成细胞的增殖，破坏表皮屏障，并能使单核细胞和中性粒细胞聚集至皮损处，引发炎症反应〔10，11〕。IL-17A信号通路启动也会吸引中性粒细胞蛋白酶激活IL-36γ，而IL-36γ可作用于浸润的髓系细胞及周围组织，刺激TNF-α的生成，与IL-17A发挥协同作用，加重炎症反应〔12，13〕。此外，NLR作为新炎症指标，已被证实可以较好地反映机体的炎症反应，其水平升高预示银屑病病情进展〔14〕。本研究结果说明司库奇尤单抗联合他克莫司软膏治疗老年中重度斑块状银屑病可有效降低炎症因子水平，减轻患者病情。分析原因在于，司库奇尤单抗可以选择性结合IL-17A，抑制其与内皮细胞、角质形成细胞中的IL-17受体结合，减少TNF-α、IL-36γ的生成，抑制银屑病的下游炎性途径，且不影响机体的免疫功能，对中重度斑块状银屑病有良好的效果〔15〕。他克莫司可以结合细胞内的FK506结合蛋白，对钙调磷酸酶的活化起抑制作用，还能阻碍辅助T细胞活化，降低TNF-α、IL-17A等表达，发挥抗感染效果；该药在发挥抗感染作用的同时还可以促进皮肤胶原的合成，促进机体的皮肤屏障功能的恢复，减轻银屑病的症状〔16，17〕。上述二药合用可从不同途径发挥抗感染作用，减轻炎症反应，从而减轻银屑病的病情。

本研究说明司库奇尤单抗联合他克莫司软膏治疗老年中重度斑块状银屑病可改善患者的生活质量，这是因为上述二药联用可以强化抗炎效果，有效减轻老年中重度斑块状银屑病患者的瘙痒、红斑、皮肤干燥等症状，从而提高患者的生活质量。二药联合治疗老年中重度斑块状银屑病不会增加不良反应，安全性较高。原因在于，他克莫司软膏为外用药膏，局部用药后可经皮肤吸收，不经胃肠道途径，不会引起严重的不良反应〔18〕。司库奇尤单抗半衰期长达27 d，单次注射后可长期发挥药效，可有效减少多次注射引发的皮肤红肿症状，且该药物经注射后仅分布于外周房室，不会对人体产生严重的毒副作用，与他克莫司软膏联用安全性较好。

综上，司库奇尤单抗联合他克莫司软膏可有效降低老年中重度斑块状银屑病患者的炎症因子水平，改善患者的病情及生活质量，且不增加不良反应，安全性较高。