MRI 影像组学预测乳腺癌新辅助化疗疗效及预后研究进展

朱雪琳，伍建林

作者单位：1.大连大学附属中山医院放射科，大连116001；2.青州市人民医院，潍坊262500

乳腺癌系生物学行为呈高度异质性的女性最常见的恶性肿瘤，即使病理形态学相同的乳腺癌，由于分子水平的差异，其对临床治疗的反应和预后差别甚大。近年来个性化的精准治疗得到了快速发展[1]，乳腺癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是在局部治疗前的全身细胞毒药物治疗，其目的是：(1)降低肿瘤分期；(2)及时治疗潜在的转移性病灶；(3)观察肿瘤对化疗方案的敏感性，为后续治疗方案的选择提供依据[2]。但约有1/5 乳腺癌患者对NAC 不敏感，甚至少数在治疗期间出现疾病进展；同时，化疗药物还可导致部分患者骨髓抑制、肝肾功能损害、心力衰竭等不良事件发生[3]。因此，化疗前对乳腺癌患者进行有效评估并预测能否从NAC 中获益显得尤为重要。影像组学以无创方式提供定量数据，表征治疗过程中肿瘤表型及微环境的变化发展，是NAC 疗效及预后的重要预测手段[4]，近年来研究与应用渐成趋势并有望取得良好的临床效果。现将MRI 影像组学在乳腺癌NAC 疗效和预后中的应用研究进展综述如下。

1 MRI影像组学概述

1.1 影像组学概述与流程

影像组学是一种创新的图像定量分析方法，通过数据挖掘和机器学习，结合统计精化，提取隐藏在医学图像中肉眼无法识别的大量高维特征，获得的特征应用于临床决策支持系统，有助于疾病定性、肿瘤分期分型、疗效评估和预后预测等[5]。影像组学能将医学图像中感兴趣区的影像数据转化为具有高分辨率的特征空间数据，较传统的影像学更充分反映了医学图像底层最本质的特征。与基因组学和蛋白组学相比，影像组学无需进行侵入式操作便可提取肿瘤组织特征信息，同时能够深度挖掘肿瘤影像的异质特征，提供影像学生物标记物[6]。而影像基因组学旨在建立疾病影像学特征与基因表现型、基因突变和个体基因与特殊基因亚型表达的基因组相关特征及其联系，助力于肿瘤精准医疗的创新发展[7]。目前，影像组学图像获取主要方式有MRI、电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)和正电子发射计算机断层显像(positron emission computed tomography，PET)等，其常规流程包括5 个步骤：(1)图像获取和重建；(2)图像分割；(3)图像特征提取；(4)图像特征选择；(5)模型的建立和验证。

1.2 MRI影像组学研究现状

随着图像处理技术的不断发展以及影像组学的兴起，MRI影像组学目前已在脑肿瘤、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌及头颈部癌等研究领域取得进展，尤其乳腺癌因其高发病率和高异质性而更加成为研究焦点[8-9]。在各种成像方式中，MRI 影像组学在乳腺癌良恶性鉴别、分型分级、NAC 治疗反应及包括复发在内的风险预测方面占比分别为42%、75%、83%、67%，居绝对优势地位[10]。通过对乳腺癌瘤内组织、瘤周组织及淋巴结状态进行特征提取及分析，MRI影像组学能够客观准确反映肿瘤生物异质性并辅助治疗决策和预后预测，具有广阔的研究前景。

2 MRI影像组学预测乳腺癌NAC疗效及预后研究进展

2.1 乳腺癌NAC疗效预测与评估

病理完全缓解(pathological complete response，pCR)定义为原发灶无浸润性癌(可存在导管原位癌)且区域淋巴结阴性[11]，NAC较术后辅助化疗在无病生存(disease-free survival，DFS)和总生存(overall survival，OS)方面并无明显差异，但NAC组中pCR患者的DFS和OS明显较非pCR患者长[12]，因此pCR被最广泛地用作NAC疗效评估的替代终点，也是肿瘤治疗追求的理想目标。已有多个临床和实验室指标如身体质量指数、肿瘤大小、分子亚型、外周血中性粒细胞-淋巴细胞比率、肿瘤浸润淋巴细胞等可作为乳腺癌NAC 疗效的预测因子[13-14]，长链非编码RNA、肿瘤循环DNA、多种基因分类器等也成为预测研究的热点[15-16]。乳腺癌NAC不仅依赖于微观、有创手段识别目标，还需要一些宏观、无创、可重复性好的方法来监测目标随时间的变化。Delta影像组学特征(delta-radiomics features，DRF)由于相对变异度小，可以直接测量用来反映图像的多个时间段的纵向变化过程，近来被用于乳腺癌NAC 患者多次治疗的图像评估中。

动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)可以对组织的微循环状态进行评价，能够先于形态学改变反映组织病理生理状态变化[17],是检测乳腺癌和评估疗效最敏感的方法之一[18]，也越来越多地被学者作为主要序列进行影像组学研究。Eun 等[19]对136名乳腺癌实施NAC并接受手术的患者进行回顾性分析，于患者实施NAC 前和治疗3～4 个周期后分别行3.0 T MRI 检查来监测和评估pCR 预测效能。该研究应用T2 加权成像(T2 weighted imaging，T2WI)、扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、DCE-MRI 和表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)分析治疗前、中期以及二者之间的变化差异，采用随机森林法建立pCR 预测模型，并与自适应增强、决策树、K-最近邻、支持向量机、朴素贝叶斯和线性判别分析六种分类器建立的模型进行比较，结果发现治疗中期的DCE-MRI序列、随机森林分类器对pCR 显示出最高的诊断效能(AUC=0.82，95%CI：0.74～0.88)。Fan 等[20]的研究结果与之类似，该研究对114 例乳腺癌NAC 患者在治疗前后(两个周期的NAC)进行DCE-MRI 检查，分别生成基线和早期随访图像，通过计算基线和随访图像之间的相对净特征变化获得DRF 来评估整个肿瘤的特征水平变化，认为DCE-MRI 特征的变化可以提供乳腺肿瘤反应的早期预测。

上述研究结果表明，MRI影像组学不仅能通过不同化疗周期的影像学特征对乳腺癌NAC 的疗效进行预测，还可以引入时间变量，根据DRF 建立模型进行预测，这种纵向分析相较于单个时间点的预测，更容易反映肿瘤的异质性随治疗的变化发展趋势，有望提高预测效能。但同时它需要对不同周期图像分别提取组学特征，对图像质量要求高，临床应用受限，随着人工智能的发展有望得到改善。

多参数MRI (multiparametric MRI，mpMRI)是指几种MRI技术的组合应用，可在多个维度量化肿瘤发展的动态变化过程并提供肿瘤特征和异质性的关键具体信息。mpMRI 较单序列MRI 影像组学模型提高了乳腺癌的诊断准确性，并提升了对NAC 反应的评估和预测效能[21]。Chen 等[22]关于pCR 预测模型的研究显示，与单独DCE-MRI (AUC=0.750)或ADC 图(AUC=0.785)模型比较，二者结合的mpMRI模型的影像组学特征显示出更高预测效能(AUC=0.848)。Bian 等[23]进一步基于T2WI、DWI、DCE-MRI 及三者组合建立了四个模型并计算影像组学评分(radiomics score，Rad-score)，利用Miller-Payne 分级系统对NAC 敏感和不敏感、pCR 和非pCR 进行评价，结果显示mpMRI 模型在训练集和验证集中均比单一序列显示出更强的预测效果。刘再毅团队[24]在一项多中心研究中除了得到上述类似结论以外，还发现mpMRI 组学特征、激素受体状态和人表皮生长因子受体-2 (human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)状态是乳腺癌患者pCR的独立预测因子，联合mpMRI组学特征及临床病理学特征建立的组合模型与单独的临床模型或mpMRI 影像组学模型相比具有更高的预测效能。Xiong等[25]将Miller-Payne 分级系统中1～2 级病例归类为对NAC不敏感组，证实基于mpMRI影像组学和临床变量的组合模型在预测NAC 不敏感乳腺癌方面具有较大潜力。Zhuang 等[26]利用MRI影像组学预测乳腺癌NAC后肿瘤的消退模式，他们认为1 型消退模式包括pCR 和单灶回归；2 型消退模式包括多个残留病灶、主要残留病灶伴卫星病灶、疾病稳定和疾病进展，而2型消退模式存在切缘阳性风险，不适合在NAC后选择保乳手术，因此NAC 前脂肪抑制T2WI 和DWI 序列联合临床特征的组合模型对2型消退模式的预测(AUC=0.902)可能有助于选择术前治疗和确定手术方式。

由此可见，mpMRI 影像组学预测模型在不同的乳腺癌NAC疗效评估方式中均有高于单序列的诊断效能，影像组学特征与临床病理学特征联合的预测模型较单独的模型更有优势，这或许将逐渐成为MRI 影像组学预测乳腺癌NAC 疗效最常用的手段。然而目前mpMRI 影像组学对不同序列组学特征的取舍缺乏统一标准，限制了其技术推广；同时采用的序列主要集中在T2WI、DWI、DCE-MRI，和其他序列甚至其他成像方式如超声、CT、PET等的联合能否提升预测效能还有待进一步探讨。

2.2 乳腺癌NAC后复发风险及预后评估

NAC后复发严重影响患者生存和生活质量，因此对乳腺癌患者NAC 后复发风险的预测意义重大，目前很难基于肉眼可见的影像学特征建立一个较为准确的模型预测预后。影像组学结合多种成像模式、临床信息和机器学习方法不仅适于甄别恶性病变和区分肿瘤分级，还可用于预测NAC 预后和肿瘤复发风险，目前的研究主要集中在相关预测因子的筛选上，出现了一些较好的预测模型。Asaoka等[27]研究发现，乳腺癌NAC前肿瘤临床分期、较大肿瘤、淋巴结转移和HER-2 阳性是其复发的重要预测因子，而Valachis等[28]认为，乳腺癌NAC 后局部复发风险的预测因子包含了激素受体状态、NAC前有无腋窝淋巴结(axillary lymph nodes，ALN)转移、NAC 后有否达到pCR，以及术后阳性淋巴结是否＞3个。在以上潜在的预测因子中，ALN 的状态也是研究的焦点。Yu 等[29]利用机器学习开发了一种利用术前MRI 组学模型评估ALN 状态的方法。他们在该多中心回顾性研究中，基于术前T2WI、DWI、DCE-MRI 图像，将肿瘤影像学特征与相应临床病理学信息组合，通过支持向量机算法对803例乳腺癌患者的ALN状态进行预测，研究发现训练队列、外部验证队列和前瞻性回顾性验证队列中预测ALN 状态的AUC 分别为0.90、0.91 和0.93。在临床实践中，乳腺癌ALN 状态的标准评估效率较低，且多基于侵入性操作，导致许多患者出现手术并发症。而以上预测模型对乳腺癌术后淋巴结状态展现了良好的预测能力，有望用来指导治疗方案。众所周知，癌细胞增殖的活跃程度与增殖细胞核抗原Ki-67 紧密相关，如Ki-67 呈低表达则该患者肿瘤转移、复发风险相对较低；如NAC 前Ki-67 呈高表达常提示预后不佳，患者复发率高、死亡风险大[30]。此外，NAC 后残留肿瘤中Ki-67 百分比未降低患者往往提示预后不良[31]。Liang 等[32]从患者术前1 周T2WI和DCE-MRI中提取影像组学特征，与Ki-67表达之间的相关性进行探讨，发现基于T2WI 序列的Rad-score 是乳腺癌患者Ki-67 状态的重要预测因子。HER-2 基因是临床治疗监测的预后指标，阳性表达往往预示预后不良，Li等[33]研究认为基于MRI影像组学的Rad-score可作为经NAC治疗的HER-2阳性浸润性乳腺癌患者DFS风险分层的潜在生物标记物。

以上研究表明，基于MRI影像组学的Rad-score作为一种影像学生物标记物，与Ki-67、HER-2 等病理学指标具有良好的相关性，有可能无创替代相应的临床指标。如能规范化这些影像学标记物的生物学解释，将更易于被临床认可，奠定其将来辅助临床治疗决策的基础。

3 问题与展望

综上所述，影像组学是集成了影像学、肿瘤学和机器学习等多学科的交叉学科领域，MRI 影像组学在乳腺癌NAC 疗效、预后预测以及个性化临床决策中具有较大发展潜力[34]。同时影像组学的发展亦面临几个问题：(1)其高通量特点决定了它对数据量需求巨大，目前MRI影像组学对乳腺癌NAC疗效及预后的预测研究多为回顾性小样本研究，容易出现选择偏倚；(2)肿瘤的分割缺乏“金标准”，具有一定的主观性，因此其准确性和可重复性受到挑战；(3)经组学模型筛选的影像学标记物缺少生物学验证[35]，使其在临床广泛应用上受到一定限制。

虽然面临一些问题，但随着先进理念和成熟技术的发展，影像组学标准化定义的应用，不断扩充的大数据库和优质的图像资料、分割方法的迭代精准，MRI 影像组学有望在乳腺癌等肿瘤患者的科学化、精准化、个性化等临床决策系统中发挥关键性作用。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。