功能磁共振成像在物质相关和成瘾性障碍的研究进展

戴云蕊，陈军

作者单位：1.云南省第一人民医院 昆明理工大学附属医院磁共振科，昆明650032；2.武汉大学人民医院放射科，武汉430060

成瘾性疾病是一个繁重的公共卫生问题，不仅影响成瘾者，而且极大地影响社会经济发展。2013 年5 月美国精神病学会推出的第五版精神障碍诊断与统计手册已将相关章节从“物质相关障碍”更改为“物质相关和成瘾性障碍”，并将冲动控制障碍，赌博和游戏障碍也引入了成瘾的类别[1]，说明了这些非物质成瘾背后的致病机制也类似于物质使用障碍。根据2016年全球疾病负担研究，在全球范围内，酒精使用障碍是最普遍的物质使用障碍，估计有1.04 亿例，而药物使用障碍中最常见的是大麻依赖和阿片类药物依赖[2]。对于两种最常见的成瘾物质，酒精和尼古丁，治疗后第一年内复发的概率达到80%～95%，这给社会带来了沉重的经济负担[3]。

近年来，神经生理学和神经影像学的进步使人们对物质相关和成瘾性障碍的机制有了深入的了解。这些研究有力地表明，成瘾性疾病的临床可观察行为，包括强迫性消费、自控能力受损和行为不灵活，是由特定大脑回路的失调和故障引起的，与大脑的异常密切相关。这种认识导致将成瘾性疾病重新解释为以神经回路改变为特征的脑部疾病[4]。因此，本文就近年来物质相关和成瘾性障碍的神经生理学和主要疾病的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究进行综述，以期为之后的成瘾研究和临床实践打下基础。

1 物质相关和成瘾性障碍的神经生理学研究

物质相关和成瘾性障碍中，物质的神经化学特性可能会对神经递质系统产生不同的影响。例如，酒精和苯二氮卓类药物作用于γ-氨基丁酸和谷氨酸系统[5]；可卡因等兴奋剂对心血管系统的主要作用来自α-和β-1-肾上腺素能受体刺激，并可作用于多巴胺神经元[6]。虽然精神活性物质的神经递质目标不同，但成瘾框架里的一个核心特征是，这些疾病是由中脑-皮质边缘多巴胺系统和谷氨酸能皮质边缘回路中的神经适应诱导和维持的，多巴胺投射嵌入其中[7]。

研究表明，奖赏系统的功能障碍与多种神经精神疾病有关，成瘾是研究最多的一种。奖赏系统是一组大脑结构和神经通路，通过内侧前脑束连接腹侧被盖区、伏隔核和腹侧苍白球，负责联想学习、动机和愿望、具有积极价值的情绪，尤其是愉悦[8]。持续使用精神活性物质或行为会导致大脑对相关的线索或激励敏感，而大脑对相关线索的敏感产生的变化可能导致戒断症状消失很长时间后的复发[9]。成瘾最终导致奖赏回路对与成瘾物质或行为无关的奖赏和激励行为的反应能力下降，情绪回路对压力的敏感性增强，自我调节能力受损，其结果是强迫性行为/寻求成瘾物质，尽管有严重的危害，却无法控制。至关重要的是，成瘾是可以预防的，而且普遍的和量身定制的策略可以显著减少个人和群体的物质相关和成瘾性障碍。

总之，长期接触成瘾物质或行为会导致维持成瘾的多个回路出现功能障碍，这是不同时间进程的神经适应的结果，并导致以不同症状为特征的复杂表型。

2 fMRI在物质相关和成瘾性障碍的应用

自1991 年以来，血氧水平依赖功能磁共振成像(blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)迅速成为研究神经科学的重要办法，其可以无创地检测相对神经活动，揭示脑血流和氧代谢率变化之间复杂的相互作用[10]。fMRI 可以利用基于任务的模式，这要求受试者执行认知任务，或在静息状态下，指示受试者在没有任务或刺激的情况下进行扫描。关于这两种不同扫描方式的区别，Lemée 等[11]使用静息态fMRI (resting-state fMRI，rs-fMRI)和任务态fMRI，比较清醒开颅手术期间的术前语言映射与皮质映射，结果显示用于术前语言映射的fMRI 易于实施，允许其比任务态fMRI 更高的敏感度识别功能性脑语言网络(rs-fMRI 和任务态fMRI 敏感度分别为100%、65.6%)。这说明了rs-fMRI 具有任务态fMRI 在任务性能要求方面的局限性的优势，另一个优点是可以在一次数据采集中识别许多不同的网络，从而在研究多个功能网络时减少采集时间。当然，在未来的研究中，需要进一步比较两种方法的敏感性和特异性，并评估fMRI 的临床价值。在物质相关和成瘾性障碍方面，fMRI 发挥着重要作用，多项研究表明患者脑功能发生改变。下面就常见的物质成瘾和非物质成瘾的fMRI 研究进行回顾。

2.1 酒精使用障碍

酒精使用障碍(alcohol use disorder，AUD)是一个全球性的负担，因此，几十年来对其进行了大量研究。重复使用乙醇是控制动机过程的回路内神经系统改变的原因，会影响大脑中唤醒、奖励和压力的编码方式，从而形成恶性循环。此外，长期大量饮酒与脑损伤有关，会导致谷氨酸诱导的兴奋性毒性升高、氧化应激和与营养不良相关的永久性神经元损伤[12]。AUD患者难以控制他们的酒精渴望，因此表现出成瘾和早期复发。

早期研究指出，暴露于物质相关线索(如酒精饮料的视觉或气味)会引起主观渴望和生理唤醒的升高，并增加物质使用的可能性[13]。因此任务态fMRI多基于此原理，进行试验设计。在一项对679 例AUD 患者和174 例健康对照的分析中，酒精线索引起边缘和前额叶区域的强烈激活，且引起的腹侧纹状体激活最常与行为测量相关，最常因治疗而减少[14]。提示患者的预防和治疗应考虑干预措施，以减少这些区域的线索引发的激活。针对青少年酗酒者，Dager等[15]使用酒精图像刺激结果显示，与非酒精饮料图片相比，参与者内侧楔前叶、后扣带回、双侧缘上回和右侧舌回对酒精图片表现出更大的BOLD 反应，且中度AUD 患者激活脑区比轻度饮酒者更多。最近一项研究[16]首次采用酒精与非酒精饮料的物质相关和行为相关的视觉线索(果汁、喝果汁、清酒、喝清酒)，对比AUD 患者与健康对照的线索反应性。多重比较显示，对喝果汁的图像，AUD 患者左侧楔前叶和左侧后扣带皮层的BOLD 反应低于对照组；而在面对喝清酒的图像线索时，AUD组显示出左侧后扣带皮层更高的BOLD 反应。结果表明，与仅包含酒精饮料图像的刺激相比，AUD患者对与饮酒行为相关的刺激有更高的反应。由此可见，在面对酒精相关线索时，AUD患者部分脑区显著激活，较为一致的是边缘系统。

就饮酒的复发而言，Zakiniaeiz 等[17]使用任务态fMRI 探讨与健康对照组相比，AUD患者对酒精和压力线索的不同连接反应，结果显示AUD 患者在酒精和压力提示试验期间显示扣带回功能连接减少，而在中性提示试验期间扣带回连接增加，且在中性线索暴露期间，前扣带回皮层和中扣带回皮层较弱的连接与较长的复发时间(更好的恢复结果)相关。此外，任务态fMRI也被应用于药物治疗反应的研究。最近一项Meta分析指出，巴氯芬与AUD样本中较高的戒酒率相关[18]。Logge等[19]研究表明巴氯芬给药减弱了与酒精提示反应性有关的关键前额叶区域中酒精提示引起的神经激活，这可能与巴氯芬可以直接影响前额叶皮层中的γ-氨基丁酸受体有关，从而减少目标导向的寻求酒精的行为，例如持续饮酒。纳美芬同样可用于AUD 的治疗，研究表明与安慰剂相比，治疗组边缘上回、角回以及壳核对情绪面孔图片的反应有所增加，这可能提示纳美芬增加了负责情感共鸣、社会认知和行为的区域的大脑激活[20]。上述研究为AUD患者的治疗提供了一定的基础，强调了fMRI 在AUD 药物疗效的作用机制。不过，fMRI 对药物预测临床反应方面的效能需要进一步探索。

近年来，rs-fMRI 应用越来越广泛。Kamarajan 等[21]采用rs-fMRI 扫描，结果显示AUD 组表现出双侧前扣带回皮层和前额叶皮层之间以及双侧后扣带回皮层与左顶叶下小叶之间的高连接性。此外，与健康对照个体相比，患有AUD 的个体也表现出较差的记忆力和冲动的增加。这可能提示患者的前额叶高连接性可能导致这些受试者的冲动性增加和缺乏抑制控制，因为前额叶高连接性与外在特征(例如冲动、攻击性、精神病)之间存在关联[22]。但不同脑区之间的功能连接表现可能不同，Vergara等[23]指出岛叶、楔前叶、中央后回、舌/蚓部和梭状回之间的连接性降低是饮酒驱动的静息态功能连接的特征，这主要涉及视觉和感觉运动区域。未来还需更大的样本量来探讨酒精对各个脑区的影响。以上研究均假定功能连接为“静态”量，然而，大脑是动态的，不断地整合信息并重新配置以适应内部和外部环境的各种变化，因此，研究人员已经开始探索“动态”功能连接。Abdallah 等[24]使用rs-fMRI 研究探讨AUD 患者脑-小脑动态功能连接改变，结果表明AUD 患者在执行控制和注意力的脑-小脑网络中表现出高变异性，以及小脑在快速时间尺度上的网络作用异常。从目前的研究结果来看，AUD 患者较健康对照组相比存在多个脑区功能异常，大多参与了自上而下认知控制，工作记忆，注意力，因此，这种变异性可能与执行功能和注意力缺陷有关，通常归因于过度使用酒精的神经毒性作用。

2.2 尼古丁使用障碍

尼古丁是烟草的主要成瘾物质，由于其合法地位和容易获得，尼古丁是世界上滥用最严重的物质之一，烟草成瘾在青少年中越来越常见，女性尼古丁使用障碍患者也逐年增加。

既往研究表明，尼古丁使用障碍会导致包括默认网络、执行控制网络、突显网络、注意网络在内的多个脑网络功能异常，可作为尼古丁使用障碍患者相关脑功能改变的生物标志物。Kim 等[25]研究结果表明，与不吸烟者相比，吸烟者在吸烟提示下引起胼胝体下扣带皮层功能连接的变化，显示出与背侧注意网络节点(即顶内沟)的增加和与默认模式网络节点(即内侧前额叶皮层)的下降，可以作为识别与尼古丁使用有关的脑功能变化的生物标志物，且后扣带皮层的激活与尼古丁依赖有关。在更大的样本量中(650 名受试者)，吸烟者执行控制网络内的背外侧前额叶皮层和顶叶节点连接减低，这表明慢性吸烟对控制网络有不利影响[26]。最新一项研究对24名女性尼古丁依赖者抽烟前和抽烟后分别进行rs-fMRI 扫描，探讨奖赏网络和三重网络(默认网络、执行控制网络和突显网络)关键节点之间的静息态功能连接耦合的变化，结果显示吸烟引起的右侧背外侧前额叶-腹侧纹状体耦合增加与渴望的缓解有关[27]。这也为临床提供一定依据，表明调节前额叶/纹状体通路可能是减少成瘾渴望和再犯的可行选择。但研究表明，尼古丁作用存在明显的性别差异，女性成瘾更快，戒烟难度更大[28]，因此单一研究某一个性别具有局限性。McCarthy等[29]针对这一差异进行探讨，研究结果表明，与男性相比，女性尼古丁依赖者在与认知控制密切相关的大脑网络中具有较弱的连通性，这也可能是导致女性比男性更难戒烟的原因。此外，国内学者胡宝民等[30]使用低频振幅方法研究，结果显示，与健康对照组相比，吸烟组多个脑区低频振幅值发生升高或减低，升高脑区主要集中在视听觉区域，反之，与认知控制有关的脑区低频振幅值减低。

多项研究表明戒烟可引起患者脑功能发生改变，部分脑功能存在可逆性恢复，为基于大脑的治疗提供了一定的神经靶点，寻求在戒烟的关键早期阶段减轻戒断症状。Huang等[31]使用两种不同方法(基于独立成分分析和前扣带皮层种子的静息态功能连接分析)，对比了戒烟11个小时和刚抽完烟的吸烟者与不抽烟的对照组的脑功能，两种分析方法结果高度一致，即戒烟者在许多回路中的静息态功能连接增加，如默认网络，这可能提示戒烟可使大脑部分功能恢复。另有学者[32]探讨了戒烟12小时对年轻吸烟者脑灰质功能连接密度的影响，结果显示处于戒烟状态的吸烟者的额纹状体回路、双侧丘脑和双侧岛叶在内的大脑区域表现出更高的功能连接密度，这可能与戒断期间较高的能量消耗有关。

2.3 大麻使用障碍

大麻中的主要精神活性成分是Δ9-四氢大麻酚，动物模型已经证实了大麻对奖赏系统的影响，急性暴露于大麻素会增加伏隔核中的多巴胺能传递[33]。大麻依赖和滥用被合并为一个单一的种类，作为一种行为障碍。

以大麻使用为重点的研究表明，大麻相关线索通过不同的感官方式呈现出类似的结果，例如听觉-视觉、听觉-触觉和视觉线索，导致当前和戒断大麻使用障碍患者的自我报告增加了渴望。Raymond等[34]使用fMRI检查了17名大麻成瘾者和14 名健康对照在气球模拟风险决策任务中的表现，结果显示大麻使用者背侧前扣带回皮层到伏隔核的功能连接显著减低，冒险行为也减少。另一项研究[35]使用货币激励延迟任务，结果显示大麻使用障碍患者识别测试分数与参与错误检测的大脑区域的BOLD 活动呈负相关，且研究指出AUD 患者测试分数与青少年奖励处理神经回路的活动呈负相关。这可能说明大麻使用障碍和AUD 对青少年大脑中的奖励与错误检测神经电路的影响不同，值得深入研究。Yip等[36]同样使用货币激励延迟任务，发现男性大麻使用障碍患者与健康对照组相比，表现出腹侧纹状体更大的激活。但此研究仅招募了男性参与者，没有研究性别对大麻线索的神经反应的潜在差异。研究表明，男性和女性表现出不同的大麻使用模式和相关的社会心理后果。大麻依赖者，其外侧眶额皮层和小脑白质的体积显著小于娱乐使用者和健康对照组，且女性比男性更为显著[37]。而就功能而言，Wetherill 等[38]发现与中性线索相比，大麻线索在奖赏相关的大脑区域引起了更强的神经反应。且女性左侧眶额叶皮层对大麻线索的神经反应和大麻渴望之间呈负相关，双侧岛叶对大麻线索的神经反应和大麻渴望之间呈正相关，而男性纹状体对大麻线索的神经反应和大麻渴望之间显示出了正相关。这可能反映了不同性别对大麻的反应有所不同，当然还需要更多的研究进一步探讨性别对大麻使用障碍的影响。

鉴于开始使用大麻的平均年龄是在青春期[39]，了解大麻对发育中的大脑的影响是至关重要的，但目前研究结果并不完全一致，可能是与实验设计有关。Ritchay 等[40]的报告指出，青少年大麻使用者表现出左侧后扣带和默认网络节点之间较弱的连接性，同时左侧后扣带与小脑和左侧缘上回功能连接增强。同时研究指出性别与连接性差异无显著相关性，这与之前的研究不同[38]，可能与年龄阶段或扫描方式(Ritchay采用静息态扫描)有关，还需进一步验证。Pujol等[41]对28名重度大麻使用者(平均年龄21岁)和29名健康男性(平均年龄22 岁)进行比较，结果显示大麻使用者的后扣带与双侧腹侧后扣带皮层之间表现出更高的静息态功能连接，而与背侧后扣带皮层/楔前叶之间的连通性较低，后者与大麻使用者较差的口头回忆有关。戒断1 个月后，这种改变仍然存在。当然，对于长期戒烟后患者脑功能是否恢复还需要更长时间的观察，以获得相关数据，这也是未来的一个研究方向。针对中老年患者，一项使用rs-fMRI 的研究指出大麻依赖组的默认网络连接强度低于对照组，且后扣带回-右前脑岛连接强度与大麻使用持续时间相关，这表明个人吸食大麻的时间越长，他的后扣带回-前脑岛功能连接就越强[42]。

2.4 其他成瘾障碍

赌博成瘾和游戏成瘾障碍是引入的两种非物质成瘾，即行为成瘾。行为成瘾遵循与物质使用相同的奖励模式，具有相同的渴望、容忍、复发和戒断的相关现象[43]。

提示反应性是成瘾研究中的一个既定程序，用于检查渴望的主观体验和神经基础。Limbrick-Oldfield 等[44]首次研究提示反应性任务期间赌博障碍的功能连接变化，结果显示，赌博成瘾障碍患者的双侧脑岛和伏隔核的活动与渴望显著相关。随着渴望的平均水平增加，这些区域对赌博线索的反应性增加。这说明赌博线索会引起赌博成瘾障碍患者奖赏相关回路的大脑反应增加，与物质成瘾一致，为成瘾的激励敏化理论提供支持。另有学者[45]使用爱荷华赌博任务，观察赌博成瘾障碍患者神经功能的改变。在高风险赌博决策期间，fMRI表明受试者表现出相对增加的额叶和基底神经节激活，特别是涉及眶额皮质、尾状核和杏仁核。且患者在任务中表现更差，并做出更多的高风险选择，这也可以解释赌徒在经历失败之后仍然坚持高风险选择。更深入的研究指出，赌博成瘾障碍和游戏成瘾障碍具有相似的遗传背景，特别是Ankk1 突变[46]，这可能与它们相似的神经反应有关。Wang 等[47]研究指出，与娱乐性互联网游戏用户相比，网络游戏障碍者在归因负面事件期间表现出更高的腹内侧前额叶皮层激活，而具有较高腹内侧前额叶皮层激活的个体表现出较低的自我保护水平。此外，在处理人际事件归因时，游戏障碍个体评估自己具有更多的负面特征和较少的正面特征，这可能会对人际态度的形成产生负面影响。Dong 等[48]同样探讨二者脑功能的区别，研究结果表明，游戏障碍个体在Stroop 任务中表现出更高的额叶皮层的激活。此外，研究表明游戏障碍个体在奖励、渴望、情绪记忆和感觉运动处理脑区显示出更高的节点中心性[49]。这些研究结果表明，额叶在赌博和游戏障碍中发挥着重要作用，这可能为行为成瘾的神经特征提供了新的视角。

3 总结与展望

当前研究表明，物质相关和成瘾性障碍是一个复杂的疾病，涉及多个方面的因素，包括内部、外部和行为因素。虽然不同成瘾障碍的神经递质目标及作用机制有所不同，但多巴胺-中脑边缘系统-奖赏-强化机制仍然是成瘾中最连贯的生理学理论。fMRI 在研究脑功能方面发挥着重要的作用，总而言之，迄今为止，物质相关和成瘾性障碍的fMRI 研究结果不完全一致，不同的研究方法可能有助于解释这些不一致的发现。重要的是，这些研究在性别分布、年龄以及是否包含其他精神障碍方面存在差异，这些都与结果的差异有关。因此，在检查时应考虑这些因素。未来的研究还应该调查成瘾的其他特征，具体来说，更多的纵向研究应该调查成瘾前后的脑功能、行为和情绪变化，以确定其是危险因素还是成瘾的结果。此外，有必要评估脑功能的长期变化与临床指标的关系，并将fMRI 与其他技术相结合，深入探讨物质相关和成瘾性障碍的病理生理机制，以期为临床治疗提供新的方向。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。