肝性脑病的影像学表现研究现状

谢 丛，马敏阁，孟毓珊，张 航，刘 璐，王光荣，刘婉婷，曹 彬

1青岛大学医学部，山东 青岛 266000；青岛大学附属医院2放射科，3消化内科，山东 青岛266000

肝性脑病（HE）是一种由于急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流（简称门体分流）异常所致的，以代谢紊乱为基础的、轻重程度不同的神经精神异常综合征，其发生率较高，国外报道肝硬化患者发生HE的概率为30%～45%；国内报道，轻微型HE（MHE）在肝硬化住院患者中的发生率为40%左右。其死亡率高，预后差，一旦发生，1年生存率低于50%，3年生存率低于25%［1］。目前临床对于HE的诊断，依据患者出现神经精神方面的异常，再结合肝功能障碍或门体分流病史、血氨升高等检验结果，排除其他疾病后建立诊断，这一方面忽略了MHE患者，另一方面也缺乏客观、统一的诊断方法。近年来，影像技术的发展给HE的诊断提供新的方向，凭借其客观、无创的优势受到广泛的关注。笔者以HE和影像表现为关键词在中国知网和PubMed中检索，对颅脑MR常规成像、特殊序列成像以及核医学技术在肝性脑病诊断，严重程度分级、发病机制研究、治疗效果监控等方面的研究现状做一综述。

1 颅脑MR常规成像

普遍接受的HE颅脑MR常规成像特点为T1WI上基底节区尤其是苍白球双侧对称性高信号，其他部位如黑质、中脑被盖以及垂体等也可出现异常高信号；T2WI上多无明显改变［2-3］，原因至今未明，大多认为与锰的沉积有关［4］。因患者肝功能障碍或门体分流，对锰的代谢下降，血锰升高并颅内沉积。而锰易沉积在基底节区的原因目前尚不明确，近来也缺少相关研究，锰离子在颅内沉积引起HE的发生机制也需进一步研究。有研究显示，苍白球、尾状核和内囊后肢T1值与动脉血氨水平有明显相关性，与HE严重程度间也有明显相关关系，而壳核、额叶白质、放射冠白质、枕叶白质T1值与HE分级无显著相关性［5］；但其样本数量仅为11。HE分级采用的是West-Haven分级标准，目前国内尚无类似研究，故颅脑MR在HE严重程度分级方面的应用价值也无确切结论。另外，低血糖脑病、卟啉病、铁的异常沉积等也可有以上影像学表现，需结合临床鉴别［6］。HE患者颅脑CT不具特异性，但有相关研究证明MRI结合多层螺旋CT可以提高诊断的准确率［7-9］，具有鉴别诊断价值。例如基底节钙化，在T1WI也可出现高信号，但其在CT上表现为高密度，而HE在CT一般为等密度表现。就目前研究来看，MRI在HE诊断及分级中具有一定价值［10］，是否肝硬化患者可常规筛查颅脑MR，其敏感度、特异性、准确度等目前尚无确切数值，有待更多研究。

2 磁共振波谱成像（MRS）

HE的1H-MRS典型表现为Glx/Cr值升高，mIns/Cr值及Cho/Cr值降低，NAA/Cr值正常［3,11-12］。目前，普遍认同的机制为肝功能衰竭患者脑内氨升高，氨的代谢增强，与谷氨酸结合生成谷氨酰胺增多，谷氨酰胺存在于星形胶质细胞中，使其渗透压增高，细胞水肿，而作为神经递质的谷氨酸被消耗，神经传递减弱。另一方面为降低渗透压，胶质细胞会代偿性排出mIns、Cho，故有以上表现。因为Cr在脑内无变化，故采用其作为参照值。NAA/Cr正常说明HE患者无神经元及轴突的损伤。以上反映了肝衰竭病人血氨升高引起的脑内代谢的变化，支持HE的氨中毒学说。

一项双盲实验显示，mIns/Cr低于正常2倍的标准差、伴或不伴Glx/Cr高于正常时的1倍标准差可以诊断HE，其与神经心理评分的一致性为94%，单用mIns/Cr检测HE和MHE的敏感度为80%～85%［13］。2020年一项Meta分析显示，Glx、Cho和Cr的MRS变化，尤其是在顶叶的MRS变化与HE的严重程度有关［14］。一项由38例肝硬化患者和21例健康对照组组成的研究也证实mIns/Cr、Cho/Cr对MHE具有中等分辨能力［15］。就目前研究而言，MRS在HE诊断、严重程度评估中具有一定的价值。MRS可无创性获得脑部代谢信息，在HE发病机制、诊断、严重程度分级及药物研发等中具有优势，但对于哪一项指标更敏感，目前尚无统一结论。

肝移植术后或大的先天性门体分流闭塞后HE相关MR改变趋向于恢复至正常［16-17］，这说明HE颅脑相关改变为功能性改变而并非不可逆性变化。MRS各项指标恢复时间并不一致，其中mIns/Cr恢复时间最长，需3～7月；Glx/Cr次之，需1～2月恢复正常；Cho/Cr恢复时间最短。但各种指标的恢复时间不一可能与敏感性不同有关。有研究显示，50%的HE患者在接受L-鸟氨酸-L-天冬氨酸治疗4周后，其MRS改变与对照组相比无统计学差异，但其心理学评分有明显改善［18］，这说明MRS的改变晚于症状的消失。

3 脑功能磁共振成像

脑功能磁共振成像是利用内源性血红蛋白作为造影剂，基于脑功能活动区的脱氧血红蛋白含量低于非活动区，而脱氧血红蛋白作为顺磁性物质缩短T2的作用亦减少的原理，通过血氧饱和度的变化实现成像，分静息态和任务态。

3.1 任务态

有学者采用n-back记忆负载测验对12例健康志愿者、12例肝硬化无HE患者和12例MHE患者进行研究，发现MHE患者双侧前额叶、辅助运动区和双侧顶叶等激活降低，推测这些脑区的损伤与MHE患者空间工作记忆障碍有关［19］。有研究采用视觉运动任务实验发现MHE患者给予口服天冬氨酸鸟氨酸治疗4周后视觉皮层有更多激活［20］。目前，研究多集中于静息态，因为其简单易行，可重复性好，而任务态需要特定的实验条件，操作复杂，个体差异大，且不适于较重患者，故目前研究较少。

3.2 静息态

有研究显示，对于MHE患者，其左侧盖部额下回、左侧缘上回、左侧颞上回、右侧额中回及周围、右侧岛叶、双侧楔前叶的静息态低频振幅（ALFF）值与静脉血氨含量呈负相关，左内侧扣带旁回、右侧局部小脑半球的ALFF值与DST量表评分成正相关，左侧额叶大片区域、左侧小脑后叶的ALFF值与数字连接测验-A量表成正相关，左侧海马旁回的ALFF值与数字连接测验-A量表成负相关［21］。该结果支持氨中毒学说，并且证明MHE患者认知功能障碍与特定脑区功能下降以及代偿性活跃有关，部分脑区功能改变的程度与MHE患者认知功能障碍的严重程度相关。据报道，应用ALFF值诊断MHE 的准确度为80.6%、敏感度81.3%、特异性80.0%，最具鉴别性的脑区有双侧内侧额叶/前扣带皮层、后扣带皮层/楔前叶、左侧中央前回和中央后回、右侧舌回、额中回和顶叶下/上小叶，但该研究对象仅有36例，包括16例MHE和20例无HE患者［22］。故ALFF值在诊断MHE中的价值需要大样本数据进一步证明。

HE患者可能存在涉及多个脑功能区的连接网络的功能障碍及代偿性活跃或认知资源移位［23］。早期有研究显示，与健康对照相比，MHE患者左侧苍白球至左侧楔前叶、右侧苍白球至右侧楔前叶、右侧楔前叶至右侧苍白球的连接增加，而左侧楔前叶至左侧苍白球的连接降低，推测右侧楔前叶可能具有功能代偿作用，两侧楔前叶的功能存在不对称现象［24］。研究显示，MHE患者左侧楔前叶与左侧顶下小叶、左侧岛叶、左侧中扣带回、右侧额上回的连接强度低于对照组，与左侧额上回的连接强度高于对照组；右侧楔前叶与右侧缘上回、右侧颞极、双侧前额叶、内侧扣带回、左侧颞上回的连接强度低于对照组，与左侧后扣带回的连接强度高于对照组［25］。该研究证明了MHE患者双侧楔前叶与其他脑区连接能力存在下降及代偿性升高情况，且左右并不完全对称。众多研究结果均提示，楔前叶是默认模式网络的重要节点［26］，参与情景有关的短时记忆以及视觉信息的整合，其功能异常可能是MHE患者发生认知障碍的关键节点之一。

对于局部一致性（ReHo）的研究显示，肝硬化患者存在多个脑区ReHo 值降低的情况。其中，双侧楔前叶和辅助运动区的ReHo 降低，可能与MHE发生有关，且对于检测分析从无HE到MHE的发展变化可能有潜在价值。而尾状核ReHo 增高为功能代偿，对于MHE发生可能无特异性。辅助运动区ReHo降低，可能是MHE患者运动功能紊乱尤其是自主运动受损的基础。而视觉加工与控制中心作用的楔前叶ReHo降低，可能是导致MHE患者视觉处理和执行功能缺陷的基础［27］。功能磁共振成像可为HE发病机制提供定位、功能、神经信息连接与传递、局部一致性等信息，是目前研究的热点，楔前叶被认为是MHE患者发生认知障碍的脑功能网络重要节点，也是目前研究较多的脑功能区。但目前研究多限于MHE。

4 扩散加权成像

扩散加权成像是目前唯一能检测活体组织内水分子扩散运动的无创性方法，其包括多种参数，各项参数在MHE诊断中的价值各有研究。有研究显示，HE患者脑白质含水量明显高于无HE患者，而脑灰质含水量无显著性差异，而HE患者丘脑含水量明显高于从未经历过HE的患者［28］。也有研究认为，HE患者同时存在脑水肿和脑萎缩。目前尚无确切结论，这其中机制尚不清楚，需要结合其他技术进一步研究［29］。一项由116例肝硬化患者包括55例MHE患者、61例非HE患者及46例健康对照组组成的研究显示，MHE患者弥散峰度成像在脑部广泛区域内有明显改变，较低的各向异性分数和较高的平均弥散率主要位于胼胝体、左侧颞叶白质和右侧额内侧白质。这与多个脑功能区连接网络功能障碍是否有关有待证实。研究显示，轴向扩散系数、径向扩散系数和平均弥散率的变化与认知评分密切相关，ROC曲线显示轴向扩散系数对肝硬化患者MHE的预测能力最高，敏感度为77.05%，特异性为74.55%［30］。对于轴向扩散系数在诊断MHE中的应用价值可以进一步研究。

5 基于体素的形态学分析

基于体素的形态学分析通过定量计算每个体素的脑灰、白质密度或体积的变化来反映解剖结构的改变。HE患者的大脑结构改变是基于体素的形态学研究中最典型的病例之一。研究显示，肝硬化患者存在多个脑区灰质体积对称性缩小，而丘脑、脑白质体积对称性增大，且HE患者改变的程度大于无HE患者。但也有不同结论，有学者认为肝硬化及继发HE患者脑白质及丘脑体积显著降低，并与认知功能有关［31］。研究证实，MHE患者丘脑体积变化并不一致［32］，具体原因尚未完全阐明。有学者发现MHE和肝硬化非HE患者与健康对照组相比，楔前叶皮质厚度明显降低，且右侧楔前叶皮质厚度改变与血氨水平有关［33］。研究显示，与健康对照组相比，无明显HE的乙肝肝硬化患者双侧舌状回、海马旁回、右侧扣带回、楔前叶等脑区皮质厚度明显增加，这可能与低级别脑水肿有关，且结构异常区域的平均皮质厚度与神经心理评分成负相关［34］。一项由24例MHE和29例无轻微HE患者组成的研究显示，灰质容积法在诊断MHE中的准确率为83.02%，敏感度为83.33%，特异性为82.76%。其中以双侧额叶、双豆状核、双侧丘脑、双侧感觉运动区、双侧视觉区、双颞叶、双侧小脑、左侧顶叶及右前叶/扣带回为主，研究表明灰质容积法在MHE的诊断中具有一定的参考价值［35］。虽然各项研究结果不尽相同，但可确定的是，HE患者存在脑体积改变的现象，对于结果的不一致，可能与样本量少、纳入标准、HE严重程度、病程长短不同等因素有关。分形维数是一种形态学参数，被广泛应用于描述神经或精神疾病的结构复杂性变化。MHE患者可有灰质体积丢失、局部皮质变薄等改变。有研究显示，MHE患者左前叶、左侧边缘上回、右侧扣带回、右岛叶、双侧皮质等与正常对照组比较，分形维数值明显降低，其中，右侧扣带回皮质和右岛叶的分形维数值与患者的认知能力呈正相关［36］。目前，分形维数在MHE诊断及严重程度分级中的应用研究较少，有进一步研究价值。

6 磁共振灌注成像与经颅多普勒超声

磁共振灌注成像包括动态磁敏感对比增强和动脉自旋标记两种方法，主要用于评估组织微循环血流动力学，间接反映组织活力和功能状态。一项针对25名健康志愿者、20例肝硬化及16例MHE患者的研究显示，MHE患者相比肝硬化及健康者，脑血流灌注明显增加，主要表现在双侧扣带回、左侧缘上回及右侧壳核，且与神经心理学测试相关。其中，右侧壳核高灌注发生MHE的敏感度为93.8%，特异性为75.0%［31］。研究证明，HE患者大脑基底核区脑血流量明显增加，平均通过时间明显缩短，而脑血容量变化不明显；但具体机制尚不明确，是否与血氨等物质浓度改变有关有待研究。

一项采用经颅多普勒超声检测MHE与无MHE患者大脑中动脉阻力指数、大脑后动脉阻力指数和搏动指数的研究显示，MHE患者以上3个指标均高于无MHE患者，鉴别MHE存在的准确率为74%，敏感度为65%，特异性为76%［37］。就以上研究结果，脑血流灌注改变、脑血管阻力增高可作为鉴别MHE与非HE患者的有用指标。且与磁共振灌注成像相比，经颅多普勒超声更加简便、花费更少。

7 核医学技术

7.1 单光子发射计算机断层成像（SPECT）

SPECT的优势在于可以将解剖信息与血流、功能、代谢情况统一起来，目前在HE中主要用于评价脑组织的灌注情况，临床应用较少，主要用于实验研究。一项SPECT应用于先天性门体分流伴HE的犬模型的实验显示，与对照组相比，伴HE犬的颞叶局部脑血流量明显降低，皮层下主要为丘脑和纹状体区局部脑血流量明显升高［38］。这与人HE患者磁共振灌注成像结果一致。SPECT在发病机制研究中的优势也许可为我们提供更多理论依据。

7.2 正电子发射型体层摄影

常用放射性核素有15O-H2O用于评价脑组织血流灌注，13N-氨追踪脑内氨的代谢，18F-FDG显示脑内葡萄糖代谢情况，11C-PK11195反映外周苯二氮卓受体表达情况等。其优势在于可动态追踪相关物质的代谢过程，具有动态性和连续性。其中有一项应用13N-氨追踪8例有明显临床症状的急性HE患者、7例肝硬化无HE患者、5例健康志愿者的脑组织氨的代谢发现，急性HE患者血脑屏障对氨的通透性并未增加，脑内氨的增加主要由血氨增加所致［39］。外周苯二氮卓受体广泛分布于外周组织的线粒体外膜，主要功能是调节类固醇的合成，HE患者由于神经炎性反应活化小胶质细胞，使外周苯二氮卓受体大量表达，进而使神经类固醇的合成增加，神经类固醇作为γ氨基丁酸受体激动剂产生中枢抑制效应，这可能与HE脑功能障碍发生有关。目前，动物实验显示，11C-PK11195可应用于急性HE的大鼠模型神经炎症的检测［40］，但于临床应用价值如何，目前尚缺乏相关研究。

8 总结与展望

HE是因肝功能障碍而引发脑功能障碍的一种以代谢紊乱为基础的神经精神综合征。有症状性HE诊断不难，但MHE往往不易发现。目前临床诊断主要依靠神经心理学测试，其缺乏客观性，易受年龄、教育程度等因素影响。HE的发病机制仍不明确，存在多种假说，其中以氨中毒学说最为广泛接受。近年来，磁共振特殊序列成像以及核医学技术的发展为HE的相关研究提供代谢、定位、功能变化、血流灌注等方面的信息，为HE早期诊断、严重程度分级、发病机制及治疗效果的监控等方面提供了新的方法和思路，具有客观、无创、可重复性好，易于推广应用于临床等优点。探究、比较各种成像方式及参数在HE诊断、治疗、评估预后等方面的敏感度、特异性和准确度，将是HE未来的研究方向之一。而目前相关研究多为单中心小样本研究，国内研究较少，存在实验可靠性有待证实，诊断标准不一致等问题，缺乏大量临床数据证实其在HE临床应用中的价值，缺乏循证医学证据和指南推荐，甚至存在相反结论，这都有待于我们进一步研究［41］。