免疫因素在化脓性汗腺炎发病机制中的研究进展

王一帆 高 敏

化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa，HS)，又称反常性痤疮，是一种慢性、炎症性、易复发、消耗性的疾病。通常在青春期后起病，皮损常分布于诸如腋下、腹股沟、肛周等大汗腺区域，其特征性表现为反复发生的痛性结节、脓肿、窦道及瘢痕形成。躯体上的疼痛和瘢痕，心理上的伴随疾病如抑郁、焦虑，都极大地降低了患者的生活质量[1]。化脓性汗腺炎的发病率在各个地区都有所不同，最低0.00 033%，最高4.1%，女性多见；发病可呈家族性或散发性，家族性表现为常染色体显性遗传[2]。

化脓性汗腺炎的病因与发病机制尚未完全明确，目前认为主要与遗传、内分泌、免疫失调、环境等多种因素有关[1]。其中，免疫因素起重要作用，包括众多细胞因子、抗菌肽等，部分家族性HS的发病还与受损的γ-分泌酶-Notch信号通路有关。基于炎症和免疫机制， 近年来以各细胞因子为靶点的生物制剂为中重度HS患者提供了新的治疗方式。本文主要概述近年来HS发病机制中免疫因素的研究进展，为临床应用提供思路。

1 细胞因子

HS首发于毛囊角化过度，在发病的早期阶段，患者皮肤可出现单个或多个与毛囊大小一致的痛性结节、疖肿，随时间延长形成皮下窦道。毛囊漏斗部位的过度角化继而引起毛囊堵塞、膨大和破裂，毛囊皮脂腺中的角蛋白、毛干、皮脂等进入真皮，作为损伤相关的分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)激活免疫反应。该免疫反应主要由T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞参与，这些细胞释放大量肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-17、IL-10等细胞因子， 加剧炎症反应并引起组织损伤[3]。

1.1 TNF-α TNF-α是在炎症急性期发挥促炎作用的细胞因子。TNF-α与其受体TNFR1和TNFR2结合， 激活细胞内的NF-κB通路和MAPK通路，并导致下游促炎症因子的表达[4]。TNF-α在HS的致病过程中发挥着重要的作用。随后研究也证实HS患者皮损中TNF-α水平升高[5]，在皮损处大量巨噬细胞、树突状细胞浸润，这些细胞表达的Toll样受体(Toll like receptor，TLR)导致TNF-α等促炎细胞因子增加，且与炎症的严重程度密切相关[6]。在HS治疗中，针对TNF-α的生物制剂先被应用于临床，阿达木单抗已成为唯一被美国食品药品监督管理局批准使用的生物制剂，而英利昔单抗也取得了良好的疗效，依那西普、赛妥珠单抗等的作用仍有待于研究[7]。

阿达木单抗是一种人源IgG1单克隆抗体，特异性结合TNF-α以阻碍其发挥生物学作用。除了可以阻断TNF-α诱导的促炎细胞因子的增高外，还可以通过降低促炎细胞的数量来控制炎症[4]。临床试验报告表明，患者临床症状经阿达木单抗治疗后得到改善，证实了其对治疗中重度HS的有效性[7]。

1.2 IL-1β IL-1β的表达、激活和分泌主要与单核细胞、巨噬细胞、树突细胞等固有免疫细胞相关，并被认为是全身炎症反应的主要促炎介质[8]。Kelly等[5]发现，在HS皮损及皮损周围IL-1β升高，CD11c+CD1a-CD14+细胞是HS患者IL-1β的主要来源，破损毛囊释放的高分子量角蛋白可能激活了NOD样受体蛋白3(NOD-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3)炎性小体，进而导致半胱天冬酶-1(caspase-1)的激活和IL-1前体裂解为IL-1β。最近有学者研究[9]发现，IL-1β通路过度活化，导致了细胞外基质降解和促使炎症细胞浸润的细胞因子上调，如IL-16、IL-32、IL-36等；P2X7R/NLRP3/IL-1β轴也可能过度活化。

阿那白滞素是一类IL-1β抑制剂，可由氢键作用结合于IL-1β表面从而抑制其生物活性。一项包含20例HS患者的随机双盲对照实验[10]显示，阿那白滞素组中78%的受试者在接受治疗(100 mg/d，12周)后达到临床应答(hidradenitis suppurativa clinical response，HiSCR)，而安慰剂组仅有30%，未见严重不良反应的报道。由此可见，阿那白滞素治疗HS有效且耐受性良好。

1.3 IL-17 IL-17是一种促炎细胞因子，主要由Th17细胞分泌，IL-17的调节异常通常会导致自身免疫应答和组织损伤[11]。Moran等[12]通过流式细胞术分析HS患者与健康对照皮损组织中分离出的CD4+T淋巴细胞亚群，发现在HS皮损及其周围Th17细胞显著增多。NLRP3炎性小体的激活促使IL-1β水平升高，刺激Th17细胞分化增殖，进而Th17：Treg细胞比例失调。使用TNF-α抑制剂后Th17细胞显著减少，Th17：Treg细胞比例趋于正常。TNF-α能促进HS皮肤中Th17细胞及IL-17的产生，TNF-α抑制剂可能通过降低IL-17水平来发挥治疗HS的作用。IL-17和TNF-α、IL-1β等存在协同作用。与此同时， Matusiak等[13]发现，血清中IL-17与HS的严重程度呈正相关，IL-17的血清水平有望成为临床评估HS病情严重程度的指标之一。目前仅有少量IL-17抑制剂治疗HS的报道，仍需要更多的大样本临床对照试验来验证其有效性和安全性。

1.4 IL-12、IL-23 IL-12和IL-23都是促炎细胞因子，拥有一个共同的亚单位p40，IL-23对Th17细胞的分化发育起着至关重要的作用。在HS患者皮损的真皮乳头层和网状层中浸润活化的巨噬细胞大量表达IL-12和IL-23，IL-12/Th1通路和IL-23/Th17通路在HS皮损中表达，促进Th1和Th17细胞分化[14]。Jiménez-Gallo等[15]的研究也证实，HS患者血清中IL-12p70和IL-23水平升高，IL-1β-IL-23/Th17/IL-17通路激活。这表明IL-12和IL-23可能促进HS的发生与发展。

乌司奴单抗是一种人源单克隆抗体，可特异性结合IL-12和IL-23的p40亚基，进而抑制IL-12和IL-23介导的Th1和Th17细胞分化以及后续的级联炎症反应。Romaní等[16]对14例其他生物制剂无效的难治性重症HS患者进行了一项多中心回顾性研究，给药方案为按体质量调整的乌司奴单抗静脉输注，71.42%的患者皮肤病生活质量指数(dermatology life quality index，DLQI)和视觉模拟量表(visual analog scale，VAS)评分得到改善。

1.5 其他 除了上述细胞因子外，现有少量研究报道了其他细胞因子水平在HS患者血清或皮损中的变化情况。一项利用高通量液相芯片技术对74例HS患者血清中的细胞因子进行检测的研究[15]显示，HS患者血清中促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17A水平均上升，且与基于HS医师整体评估(hidradenitis suppurativa-physician global assessment，HS-PGA)评分得出的炎症活动程度呈线性相关。一些其他研究发现，与健康对照相比，在HS患者的皮损中，IL-22[17]水平下降，IL-32[18]、IL-36[19]等水平上升。但IL-6、IL-22、IL-32等这些细胞因子在HS发病机制中的具体作用仍有待研究。

2 抗菌肽(antimicrobial peptides，AMPs)

AMPs是一组功能相似但结构不同的低分子量多肽，具有广泛的抗菌抗病毒作用，通过多种信号途径调节机体的免疫反应。皮肤表达的AMPs主要由角质形成细胞产生，此外，其他一些免疫细胞如中性粒细胞、肥大细胞、NK细胞等也有助于皮肤AMPs的生成[20]。AMPs包括α-防御素 (α-defensins) 、β-防御素 (β-defensins) 、人抗菌肽LL-37(human antibacterial peptide LL-37，LL-37)、银屑素(psoriasin)等[17]。

Emelianov等[20]的研究结果表明,在HS皮损中LL-37、银屑素等AMPs水平显著升高，并由此推测过量的LL-37和银屑素导致上皮细胞增生、促进炎症反应，引起毛囊堵塞。Thomi等[21]也发现了在HS皮损中LL-37表达上升，且其水平与T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和IL-17、IL-23等Th1/Th17促炎细胞因子水平呈正相关，据此推测LL-37在早期病变就存在，并诱发了炎症级联反应。

3 γ-分泌酶-Notch信号通路

γ-分泌酶广泛存在于人体内的组织细胞中，可切割多种I型跨膜蛋白，其中包括Notch蛋白。Notch蛋白在细胞膜内被γ-分泌酶切割后，成为 Notch胞内结构域(Notch intracellular domain，NICD)进入细胞核，促进转录激活因子复合物的生成，激活Notch相关的下游靶基因[22]。2010年，Wang等[23]首次发现部分家族性HS的发病是由编码γ-分泌酶不同亚单位的基因发生功能缺失突变引起的，包括PSEN、PSENEN和NCSTN基因。

Notch通过抑制NF-κB的激活，为TLR活化巨噬细胞提供负反馈，负向调控TLR介导的固有免疫反应[24]。由于家族性HS的γ-分泌酶基因发生功能缺失突变，Notch信号通路无法抑制TLR介导的固有免疫反应，巨噬细胞过度激活，从而使促炎细胞因子的分泌上调。另外，Notch信号通路的缺陷会降低丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MAPK-dephosphatase 1，MKP-1)的活性，减弱Notch-MKP-1信号通路抑制固有免疫反应的功能，从而促进促炎微环境的产生[25]。 Notch通路参与了HS的炎症反应过程，γ-分泌酶-Notch信号通路被认为是HS发生的重要分子机制，这提示γ-分泌酶-Notch信号通路可能成为未来HS药物的治疗靶点之一。

4 小结及展望

HS由众多免疫细胞、细胞因子、AMPs等参与，各种免疫反应在HS的发病机制中并非孤立存在，IL-12/Th1通路、IL-23/Th17通路、IL-1β-IL-23/Th17/IL-17通路、γ-分泌酶-Notch信号通路等的发现证实了细胞因子间复杂的相互作用。这些研究为在HS应用生物制剂提供了理论依据。然而目前只有阿达木单抗被美国食品药品监督管理局批准使用，一些新的治疗靶点如IL-1β、IL-17、IL-12、IL-23和新的治疗药物如依那西普、赛妥珠单抗、阿那白滞素、乌司奴单抗等，其能否真正地应用于临床仍有待研究。随着HS发病机制免疫因素的阐明，HS的治疗方法将得到进一步的丰富。