口服葡萄糖耐量试验中1小时血糖升高的意义研究进展

黄雨澄 ，董爱梅 ，*，黄有媛 ，费秀文

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）作为一种常见的慢性代谢性疾病，全球范围患病率持续增长，我国目前是全球糖尿病患病人数最多的国家[1]，造成巨大健康与医疗经济负担。糖尿病前期人群是发生T2DM的高危人群，同时也与心血管疾病等严重并发症有关。多项关于糖代谢的随访研究显示，40%的糖尿病患者在诊断前5年左右仍表现为糖耐量正常，提示现行的糖耐量受损（impaired glucose tolerance，IGT）与空腹血糖受损（impaired fasting glucose，IFG）标准并不能识别这部分糖尿病高危人群[2]。

有研究发现，部分糖耐量正常人群表现为口服葡萄糖耐量试验（OGTT）1 h血糖（1 hPG）升高，与T2DM的发病风险增加以及心血管疾病等并发症发生有关。研究人员呼吁将1 hPG纳入新的糖尿病前期诊断标准。本文从1 hPG升高与糖尿病前期的诊断入手，对流行病学、病理生理学机制、预测未来风险和诊断切点进行综述，探讨1 hPG升高的意义。

计算机检索PubMed、Web of Science、中国知网数据库的相关文献，检索时间设定为2000年1月至2022年3月，中文检索词包括“口服葡萄糖耐量试验；糖耐量正常；糖耐量异常；2型糖尿病；餐后1小时血糖；糖尿病前期”；英文检索词包括“Oral glucose tolerance test；Normal glucose tolerance；Impaired glucose tolerance；type 2 diabetes mellitus；1 hour plasma glucose；prediabetes”；纳入流行病学、发生机制、诊断标准等临床研究、综述、Meta分析，对与本文主题密切相关的经典文献，在文献发表时间方面，适当予以放宽。排除标准：与研究问题无关、数据信息少、重复发表、无法获得全文或质量差的文献。

1 糖耐量正常但1 hPG升高的流行病学现状

2020 年我国最新糖尿病流行病学调查显示，我国T2DM患病率为12.8%，糖尿病前期患病率为35.2%[3]，而目前我国并未开展1 hPG升高的大型流行病学调查。相关的队列研究报道，1 hPG预测糖尿病发病的最佳切点为155 mg/dl（8.6 mmol/L）[4-5]，不同地区与种族的观察性研究对1 hPG升高（≥8.6 mmol/L）者在不同糖代谢人群中的流行病学情况展开了调查[6]。

基于一般人群的圣安东尼奥心脏研究纳入1 611例非糖尿病的墨西哥裔美国人，其中1 hPG升高（≥8.6 mmol/L）者在糖耐量正常人群中占16.7%，而在IFG与IGT人群中分别为57.7%与73.4%，提示1 hPG升高在糖尿病高危人群中更普遍[7]。同样基于人群的Botnia研究得出了类似的结论，在调查的2 442例白人中，1 hPG升高（≥8.6 mmol/L）者占糖耐量正常人群的15.8%，而在IFG与IGT人群分别为34.3%与 81.3%[8]。

在卡坦扎罗代谢危险因素（Catanzaro Metabolic Risk Factors，CATAMEI）研究中，对3 020例合并心血管危险因素的成年白人展开调查，其中1 hPG升高（≥8.6 mmol/L）者占糖耐量正常人群的25.4%，在IFG和IGT者中分别占55.6%和77.6%，在新诊断的T2DM中占98.8%[9]，而在使用糖化血红蛋白（HbA1c）定义的正常人群（HbA1c＜5.7%）和糖尿病前期者（HbA1c5.7%～6.4%）中，1 hPG升高（≥8.6 mmol/L）者分别占41.0%和71.0%[10]。在其他地区进行的研究中对1 hPG升高的比例有不同的报道。一项在亚洲印度人群中展开的研究显示，1 hPG升高（≥8.6 mmol/L）者占糖耐量正常的42.5%[11]。在中国一项纳入2 886例受试者的研究中，1 hPG≥7.8 mmol/L在糖耐量正常人群中占29.4%[12]。

因此，1 hPG升高在一般的糖耐量正常人群中占10%～20%，在合并心血管疾病风险的糖耐量正常人群中占20%～40%，是一类不容忽视的糖代谢异常类型。而1 hPG升高在IGT人群和糖尿病患者中分别占70%和100%，提示在糖尿病的进展中，1 hPG升高可能比OGTT 2 h血糖（2 hPG）出现更早，是一类可能更早发生的糖代谢异常类型。

2 1 hPG升高与病理生理学异常

在糖尿病发展的连续血糖谱中，血糖升高提示潜在的病理、生理学异常。经典的英国Whitehall Ⅱ研究表明，在糖代谢异常的进展中，空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）与OGTT 2 hPG在正常范围逐年升高，伴随着胰岛素敏感性下降和β细胞代偿分泌胰岛素；诊断IFG与IGT时，患者已经处于β细胞功能失代偿而血糖开始迅速升高的阶段[13]。

不但FPG与2 hPG升高提示不同特征的病理生理学异常，1 hPG升高也与糖尿病病理生理学异常密切相关。MARINI等[14]对305例非糖尿病的高加索人进行了病理生理学分析，研究中使用高胰岛素正葡萄糖钳夹试验（HEC）评价1 hPG升高人群的胰岛素抵抗程度（葡萄糖代谢率M值，mg·kg-1·min-1），使用静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）测定急性期胰岛素分泌（AIR），而后计算处置指数（DI=M×AIR）评价β细胞功能。结果表明与1 hPG正常（1 hPG＜8.6 mmol/L）的糖耐量正常人群相比，1 hPG升高（1 hPG≥8.6 mmol/L）的糖耐量正常人群胰岛素敏感性更低〔M值：（11.3±5.0）mg·kg-1·min-1与（8.9±4.2）mg·kg-1·min-1，P=0.01〕、β 细 胞 功 能 更 差〔DI：（4 708±2 467） 与（2 945±1 318），P＜0.001〕。同时发现1 hPG升高的糖耐量正常人群与IGT人群（2 hPG 7.8～11.1 mmol/L）相比，胰岛素抵抗的程度以及β细胞功能指标无显著性差异[14]。

研究还发现1 hPG升高和2 hPG升高人群的病理生理学机制有所不同，相比于2 hPG，1 hPG与β细胞功能指标更加相关。在一项美国印第安裔的研究中，比较了1 hPG与2 hPG和糖代谢指标的相关性，研究发现1 hPG与AIR的相关性更强（r=-0.384，P＜0.001），而2 hPG则与胰岛素敏感性更相关（r=-0.340，P＜0.001）[15]。VILCHIS-FLORES 等[16]对930例糖耐量正常人群进行OGTT，发现1 hPG诊断β细胞功能障碍的能力最强〔受试者工作特征曲线下面积（AUC）=0.791，95%CI（0.747，0.835）〕，优于 FPG〔AUC=0.704，95%CI（0.656，0.753）〕 及 2 hPG〔AUC=0.769，95%CI（0.726，0.812）〕；当1 hPG＞6.9 mmol/L时，能更好地发现β细胞功能障碍，其β细胞功能下降约40%。在胰岛素敏感性与心血管风险的关系（relationship between insulin sensitivity and cardiovascular risk，RISC）研究中得出了相似的结论，1 hPG与β细胞功能的相关性优于2 hPG，包括总胰岛素分泌（r=0.43）、β细胞葡萄糖敏感性（r=-0.46）和β细胞速率敏感性（r=-0.18）[17]。

RISC研究进一步比较了1 hPG升高的糖耐量正常人群的病理生理学特点，发现1 hPG＞8.95 mmol/L的糖耐量正常人群与1 hPG≤8.95 mmol/L的糖耐量正常人群相比，其腰围更大，体质指数（BMI）、FPG更高，胰岛素敏感性更低〔ln（M/I）：（4.73±0.51）与（4.93±0.45），P＜0.001〕，而胰岛素分泌量更高〔（47.9±13.9）nmol·m-2与（37.8±12.0）nmol·m-2，P＜0.001〕。1 hPG＞8.95 mmol/L的 糖 耐 量 正 常人群与1 hPG≤8.95 mmol/L的糖耐量正常人群相比，β细胞葡萄糖敏感性〔（86.88±30.28）与（153.12±97.34），P＜0.001〕差，β细胞速率敏感性〔（781.78±561.72）与（1 150.22±1 431.50），P＜0.001〕和增强因子〔（1.89±1.04）与（2.17±1.55），P=0.026〕降低，提示该人群已经出现了β细胞功能障碍，胰岛素分泌仍在代偿性升高阶段。与1 hPG＞8.95 mmol/L的糖耐量正常人群相比，IGT人群胰岛素敏感性更差〔ln（M/I）：（4.49±0.48）与（4.73±0.51），P=0.001〕、胰岛素分泌更高〔（53.05±17.82）与（47.86±13.90），P=0.002〕，提示IGT人群胰岛素抵抗情况恶化，胰岛素分泌进一步代偿增加。1 hPG＞8.95 mmol/L的糖耐量正常人群可能是介于正常糖耐量与IGT人群之间的阶段[17]。

综上，在糖代谢异常的进展中，1 hPG与β细胞功能指标更加相关。在1 hPG升高的糖耐量正常人群中，其β细胞功能已经有明显下降，胰岛素分泌仍在代偿性升高阶段。而在IGT人群中，β细胞胰岛素分泌进一步代偿增加。因此相比于目前的糖尿病前期诊断标准，使用1 hPG能更早期发现β功能异常。

3 1 hPG升高的风险

目前有多个队列研究发现在非糖尿病人群中1 hPG升高（≥8.6 mmol/L）增加T2DM风险，也增加糖尿病并发症及心血管疾病的风险。

3.1 1hPG升高与未来糖尿病的风险 1 hPG与FPG及2 hPG一样可预测糖尿病风险。圣安东尼奥心脏研究对1 551名非糖尿病人群随访7～8年，发现与FPG及2 hPG相比，1 hPG能更好地预测T2DM的发生风险（AUC：1 hPG 0.84、2 hPG 0.79、FPG 0.75），1 hPG预测T2DM发生的最佳切点为8.6 mmol/L，灵敏度为75%，特异度为79%[18]。一项对中国老年男性的回顾性分析发现，在使用Cox回归模型分析并调整各种传统风险因素后，1 hPG和2 hPG均是T2DM发病的独立预测因子，1 hPG和2 hPG每升高1 SD，T2DM风险增加26.9%〔HR=1.269，95%CI（1.214，1.327），P＜0.001；HR=1.269，95%CI（1.179，1.366），P＜0.001〕[19]。

CATAMERI研究纳入595例非糖尿病成年人，平均随访5.2年，使用Cox比例风险回归分析T2DM的发生风险，与1 hPG＜8.6 mmol/L的糖耐量正常人群相比，1 hPG≥8.6 mmol/L的糖耐量正常人群发生T2DM风险增加3倍〔HR=4.02，95%CI（1.06，15.26）〕， 介 于 IGT和 IFG之 间〔IGT：HR=6.67，95%CI（2.09，21.24）；IFG：HR=1.91，95%CI（0.44，8.29）〕[20]。相比于 IFG，1 hPG≥8.6 mmol/L可能是更可靠的糖尿病风险预测指标。在瑞典白人人群中进行的马尔默预防项目研究有类似的发现，调整BMI、血脂以及糖尿病家族史后，多变量Cox回归分析提示，与1 hPG＜8.6 mmol/L的糖耐量正常人群相比，1 hPG≥8.6 mmol/L的糖耐量正常人群12年间T2DM的风险也增加3倍〔HR=4.29，95%CI（2.41，7.60）〕，而IGT人群如果合并1 hPG≥8.6 mmol/L，12年间T2DM的风险增加8倍〔HR=9.00，95%CI（3.83，21.16）〕[21]。相关的Meta分析也发现与1 hPG正常者相比，1 hPG≥8.6 mmol/L的糖耐量正常人群发生T2DM的OR值为4.33〔95%CI（3.40，5.51）〕，IGT 为 6.20〔95%CI（3.07，12.50）〕，IGT合并1 hPG≥8.6 mmol/L则为10.73〔95%CI（7.66，15.02）〕[6]。

总之，1 hPG升高会增加糖尿病发病风险，而正常糖耐量人群中1 hPG≥8.6 mmol/L是预测糖尿病风险的良好指标，1 hPG≥8.6 mmol/L的糖耐量正常人群未来发生糖尿病风险增加约3倍，接近IGT人群，是一类目前被忽视的糖尿病高危人群。值得注意的是，在IGT人群中，如果合并1 hPG≥8.6 mmol/L，发生糖尿病的风险则会叠加增高，约为1 hPG＜8.6 mmol/L的糖耐量正常人群的8～10倍。

3.2 1hPG升高与糖尿病视网膜病变（diabetes retinopathy，DR）风险 以DR为主的糖尿病微血管并发症，是目前美国糖尿病学会（America Diabetes Association，ADA）和世界卫生组织（World Health Organization，WHO）确定FPG、2 hPG、HbA1c诊断糖尿病界值的主要依据[22-23]。研究显示1 hPG升高也预示未来DR风险增加[24]。PADDOCK等[24]对美国印第安人随访15年，比较1 hPG和2 hPG在预测DR发病的价值，发现1 hPG与2 hPG有相似的价值。在瑞典白人群体中，马尔默预防项目队列研究分析了血糖升高与DR发生风险的关系，调整年龄、BMI、血脂以及糖尿病家族史后，多变量Cox回归分析提示，与1 hPG＜8.6 mmol/L的糖耐量正常人群相比，1 hPG≥8.6 mmol/L的糖耐量正常人群39年间DR发生风险增加4倍〔HR=5.23，95%CI（3.24，8.43）〕，IGT人群（单纯2 hPG≥7.8 mmol/L而1 hPG＜8.6 mmol/L）风险增加2倍〔HR=3.41，95%CI（0.46，25.36）〕[21]，也说明了 1 hPG对DR的风险预测价值。

3.3 1hPG升高与未来心血管疾病风险 既往研究已经明确了FPG、2 hPG的升高与心血管疾病风险增高呈连续性的关系，而2 hPG升高与心血管疾病及死亡风险更加相关[25-26]。也有研究评估糖耐量正常人群中1 hPG升高是否增加心血管疾病与全因死亡风险。GENFIEV研究对糖耐量正常人群分析显示，1 hPG≥8.6 mmol/L的糖耐量正常人群与1 hPG＜8.6 mmol/L的糖耐量正常人群比较，HbA1c、血压、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和三酰甘油（TG）较高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）更低，具有更多的心血管疾病风险因素[27]。马尔默预防项目研究对4 934例受试者随访27年后发现，调整年龄、吸烟、血压和血脂等传统心血管疾病危险因素后，1 hPG仍然是心血管疾病死亡〔HR=1.09，95%CI（1.01，1.17），P=0.02〕和全因死亡率〔HR=1.10，95%CI（1.05，1.16），P＜0.000 1〕的独立预测因子，而FPG与2 hPG则无独立预测作用，与1 hPG＜8.6 mmol/L的糖耐量正常人群相比，1 hPG≥8.6 mmol/L的糖耐量正常人群全因死亡率增加29%〔HR=1.29，95%CI（1.19，1.39）〕[21]。BERGMAN 等[28]对 2 138 例非糖尿病人群随访33年后得出了相似的结论，在校正性别、年龄、吸烟、BMI以及血压后，与1 hPG＜8.6 mmol/L的糖耐量正常人群相比，1 hPG≥8.6 mmol/L的糖耐量正常人群的全因死亡率风险增加28%〔HR=1.28，95%CI（1.00，1.50）〕。

4 1 hPG异常增高的切点及争议

因为1 hPG升高对糖尿病发病及不良结局的风险有良好的预测作用，在临床应用时需要划分明确可应用于临床的糖尿病与糖尿病前期的诊断切点。

目前糖尿病的诊断标准中，2 hPG及HbA1c的诊断界值（2 hPG≥11.1 mmol/L、HbA1c≥6.5%）是依据DR的风险拐点而确定的[29]，FPG界值（≥7.0 mmol/L）是根据FPG与2 hPG≥11.1 mmol/L的人群一致性而确定[22]。关于糖尿病前期的诊断标准（FPG≥5.6 mmol/L、2 hPG≥7.8 mmol/L、HbA1c≥5.7%）目前尚有争议[30]。

一些队列研究基于风险预测模型确定诊断糖尿病前期的1 hPG切点[18]，因而有研究者建议将1 hPG≥8.6 mmol/L作为新的糖尿病前期的诊断标准[5]。在美国印第安人群的研究中，1 hPG预测DR方面与2 hPG有相似的价值，2 hPG 7.8 mmol/L对应的1 hPG诊断糖尿病前期切点为9.6 mmol/L，2 hPG 11.1mmol/L对应的1 hPG诊断糖尿病切点为12.8 mmol/L[24]。

另一些研究根据现有的2 hPG切点为金标准，来确定参考的1 hPG升高切点。在RISC研究中以此确定的糖耐量异常的1 hPG的最佳切点为8.95 mmol/L（AUC为0.86，灵敏度为77%，特异度为80%）[17]。ZHOU等[12]对2 886例中国人研究报道，1 hPG升高诊断糖尿病前期和糖尿病的切点分别为10.1 mmol/L〔AUC（0.930±0.005），灵敏度为84%，特异度为86%〕和13.0 mmol/L〔AUC（0.952±0.004），灵敏度为86%，特异度为90%〕。涉及15个研究35 551例受试者的Meta分析则显示，2 hPG 11.1 mmol/L对应的1 hPG诊断糖尿病切点为11.6 mmol/L（AUC为0.939，灵敏度为92%，特异度为 91%）[31]。

也有研究者基于β细胞功能确定1 hPG界值。VILCHISFLORES等[16]研究糖耐量正常人群，认为1 hPG筛选早期β细胞功能障碍的最佳切点为6.9 mmol/L，灵敏度为78%，特异度为65%。

5 总结

在合并糖尿病风险的糖耐量正常人群中，1 hPG≥8.6 mmol/L的比例高达1/3左右，鉴于我国糖尿病流行现况，其人群数量庞大。与1 hPG正常的人群相比，1 hPG升高的糖耐量正常人群的病理生理学异常表现为更差的胰岛素敏感性和β细胞功能。与IGT与IFG人群相比，1 hPG升高的糖耐量正常人群的β细胞功能更加完整。同时多个队列研究提示，1 hPG升高会增加糖尿病发病、DR以及心血管疾病等不良结局的风险。因此，1 hPG升高是一类不能忽视的有重要意义的糖代谢异常。利用1 hPG筛查，能在节约时间和成本的前提下，更早识别β细胞功能相对保留较好的糖尿病高危人群，有助于早期干预并延缓甚至逆转糖尿病进展，预防并发症的发生[5]。

但1 hPG异常升高的诊断切点目前尚无共识。相对来说，1 hPG≥8.6 mmol/L诊断糖尿病前期可以更好地预测糖尿病的风险，1 hPG≥9.6 mmol/L可以更好地预测DR的发生风险，1 hPG 11.6～12.8 mmol/L则可较好地诊断T2DM。除此以外，1 hPG≥6.9 mmol/L可以更加敏感地判断β细胞功能不全。为了得到更可靠的、基于风险预测的1 hPG切点界值，未来需要在不同地区、不同种族展开进一步的队列研究。

作者贡献：黄雨澄、董爱梅提出综述撰写思路；黄雨澄负责文献搜索、文献阅读，论文起草、撰写；董爱梅、黄有媛、费秀文负责文章修改；董爱梅负责最终版本修订，对论文负责。

本文无利益冲突。