青霉素类药物更换批号或厂家皮肤试验专家共识*

广西药学会循证药学专业委员会

青霉素类药物是价格低廉、疗效明确的繁殖期杀菌剂，目前在临床中应用广泛，但少数患者在使用过程中会发生皮疹、血清病型反应、循环衰竭、喉头水肿及肺水肿等过敏反应症状，甚至会出现过敏性休克[1]。若发生过敏性休克抢救不及时会危及患者生命。因此，《β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则（2021年版）》[2]、《中华人民共和国药典临床用药须知》[3]、《抗菌药物临床应用指导原则》[4]和《新编药物学》[5]中均明确规定：无论采用何种给药途径，使用青霉素类抗菌药物前必须先做青霉素皮肤试验（以下简称“皮试”）。

然而，对于连续使用青霉素类药物时，更换批号或厂家是否需要重新做皮试，国家卫生行政部门、药监部门均没有明确规定。《中华人民共和国药典临床用药须知》[3]、《护理学基础》[6]和《实用护理药物学》[7]中提到，在连续使用青霉素类药物过程中，更换批号或更换不同厂家生产的青霉素类药物时，必须重新做皮试。但未说明重做皮肤过敏试验的理由及依据。而《新编药物学》和《临床用药护理》等[8]对此则没有提及。

为了更好地指导医务工作者临床实践，解决使用青霉素类药物过程中更换批号或厂家是否要重做皮试的疑惑，广西药学会循证药学专业委员会组织相关专家，采用循证的方法，系统检索国内外所有关于青霉素更换批号及厂家做皮试的文献，并进行汇总评价，制定了《青霉素类药物更换批号或厂家皮肤试验专家共识》，以期为临床提供参考。

1 青霉素类药品分类

目前青霉素类药品主要分为以下4类[3]：（1）天然青霉素类—青霉素V、青霉素G、苄星青霉素和普鲁卡因青霉素；（2）耐酶青霉素—苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林和氟氯西林；（3）氨基青霉素类—阿莫西林、氨苄西林；（4）抗假单胞菌青霉素类—羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林。因此，本共识中提到的青霉素，包括以上所有青霉素品种及其复方制剂。

2 青霉素类药品过敏反应发生机制及皮试的预测作用

根据免疫机制的不同，药物过敏反应可以分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型。Ⅰ型为IgE介导的速发型过敏反应。Ⅱ型为抗体介导的溶靶细胞过程，包括溶血性贫血、瘀斑、血小板减少等。Ⅲ型为免疫复合物介导的过敏反应，例如血清病、药物相关性血管炎、Arthus反应等。Ⅳ型为T细胞介导的过敏反应，例如药物接触性皮炎、固定性药疹、Stevens/Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等[9]。Ⅰ型过敏反应由IgE介导，发生速度快，通常在给药后数分钟到1小时之内出现，典型临床表现为荨麻疹、血管神经性水肿、支气管痉挛、过敏性休克等；Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型为非IgE介导的迟发型过敏反应，通常在给药1小时之后直至数天发生。

青霉素类药物皮试的主要目的是预测发生Ⅰ型过敏反应的可能性，降低发生过敏性休克等严重过敏反应风险。预测Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型过敏反应不是皮试的目的，此外，皮试也无法检测药品中是否含有杂质成分[10]。

3 青霉素类药物过敏原

青霉素类药物本身分子量小，不会直接导致过敏反应。其过敏反应的原因是青霉素及其代谢、降解产物与蛋白质或多肽结合形成完全抗原，从而引起过敏反应。这些过敏原包括主要抗原决定簇和次要抗原决定簇。主要抗原决定簇是指青霉素的β内酰胺环开环形成的青霉噻唑基，占分解产物大多数，因此称为主要抗原决定簇。次要抗原决定簇是指由青霉素形成的其他降解物、重排物或降解中间体包括青霉酸、青霉噻唑酸、脱羧青霉噻唑酸、青霉烯酸和青霉胺等，这些分解产物量少，称为次要抗原决定簇[2]。青霉素G本身亦可归为次要抗原决定簇。“主要”和“次要”是指两类分解产物量上的差异，两者免疫学及临床重要性等同。主要抗原决定簇占β内酰胺环水解产物约95%，但其与IgE抗体亲和力差，更多导致荨麻疹等过敏反应。次要抗原决定簇仅占β内酰胺环水解产物约5%，但其与IgE抗体亲和力强，90%～95%的过敏性休克等速发型过敏反应由其引起。此外，半合成青霉素侧链结构也可成为抗原决定簇，诱发过敏反应[11-12]。

基于以上过敏原，完整的皮试液应包括主要抗原决定簇、次要抗原决定簇和半合成青霉素。

4 青霉素类药物皮试的临床价值

皮试一般是将药物注射到真皮层以上，药物并不进入血液循环，只对判断青霉素类药物引起的Ⅰ型速发型过敏反应有用，无法预测其他三型较为少见的过敏反应。因此，完整的青霉素类药物皮试试剂应包含上述所有能够引起Ⅰ型速发型过敏反应的过敏原，即主要抗原决定簇、次要抗原决定簇、半合成青霉素等，并做阴性对照（生理盐水）及阳性对照（组胺）[13]。

针对主要抗原决定簇的皮试制剂有青霉噻唑酰多聚赖氨酸（penicilloyl poly lysine，PPL)，该皮试制剂由青霉噻唑基与多聚赖氨酸共价结合制备而成；针对次要抗原决定簇的皮试制剂有次要抗原决定簇混合物（minor determinant mixture，MDM），该皮试制剂主要包括青霉酸、脱羧青霉噻唑酸等成分。但PPL和MDM目前仅在国外上市，国内目前暂无相关制剂。因此，目前国内主要使用青霉素G作为青霉素类药物的皮试试剂。

研究表明，青霉素类药物引起的Ⅰ型速发型过敏反应发生率低，约为0.01%～0.04%，而死亡率更低，仅约为0.002%[14]，与其他普通药品的过敏率和死亡率相比并无区别，因此青霉素皮试本身价值不大。即使通过完整、规范的皮试方法，青霉素皮试的阳性预测值也仅为50%，阴性预测值为70%～97%。而在青霉素皮试假阴性的患者中，仍有1%～3%患者可能发生速发型过敏反应[14]，即皮试并不能带来更多益处。因此，在美国、英国等西方发达国家，患者在接受青霉素注射之前一般是不推荐常规做皮试[15-17]。而我国目前仅采用青霉素G进行皮试，其诊断价值更低。基于此，《β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则（2021年版）》指出，应当精准定位青霉素皮试的适应证，并从口服青霉素类药物做起，逐步取消常规青霉素皮试筛查。

5 国内外关于青霉素更换批号或厂家重新皮试的研究

早期的青霉素制剂中含有蛋白质及青霉素聚合物等不纯物质，不同批号含有的杂质区别较大。因此，在20世纪80年代多主张青霉素换批号重做皮试[18]。近年来，国内外不少学者对青霉素更换批号重做皮试提出了质疑。

有研究者对比了两种不同的情况，一种是不同批号换用时重做皮试（共有6种不同批号，600人次重新做皮试），一种为同种批号连续使用，结果发现同一批号连续用药过程中出现过敏反应的例数高于更换批号重做皮试的例数，证明青霉素发生过敏反应与更换批号无关[19]。另有研究者对6 000余名接受青霉素肌注或静脉注射患者进行观察总结，发现并未因更换批号没重做皮试而引起过敏反应的发生[20]。此外，国外研究者也回顾性分析了2010年至2016年共32例患者的病例资料，研究结果显示，青霉素皮试阴性或者已经接受青霉素静脉治疗的患者发生青霉素过敏的风险非常低，再次使用不需要再次青霉素皮试[21]。也有学者认为国家和省市卫生部门及药监部门的法规中也未有连续使用不同批号青霉素时重新做皮试的明确规定[22]，所以在连续用药过程中，可以不必因批号甚至厂家的更换而重做皮试。

此外，国家食品药品监督管理局已批准商品化的“青霉素皮试剂”（成分为青霉素钠）上市，且在临床上已广泛使用，该皮试制剂适用于不同品种、不同厂家、不同批号的青霉素类药物做皮试。该产品的使用减轻了护士的负担，也保证了患者的用药安全。如果要求青霉素更换批号或厂家重做皮试，那么国家批准生产的“青霉素皮试剂”及我国使用青霉素G对所有青霉素类药物进行皮试将无法解释。设想如下场景：患者在使用氨苄西林前，已用青霉素皮试液进行皮试，在使用过程中，氨苄西林更换了厂家或批号，如果需要再次皮试，皮试液仍使用原批号的青霉素，即同样的皮试液用在同样的患者身上，不仅没有必要，还增加了护理工作量。

6 结论

基于以上证据及分析，我们认为在连续使用青霉素类药物的过程中，可以不必因更换批号或厂家而重新做皮试。但需注意，用药前应详细询问药物过敏史，用药期间应做好密切观察，并配备好过敏反应抢救的药品和设备，做好充分抢救准备。

参与共识修订讨论和定稿专家（按姓名汉语拼音排序）：陈颖（梧州市红十字会医院）、黄桂红（桂林医学院第二附属医院）、黄敏（广西中医药大学第一附属医院）、黄玉斌（广西壮族自治区南溪山医院）、黄振光（广西医科大学第一附属医院）、蓝晓步（南宁市第一人民医院）、黎渊弘（广西医科大学第二附属医院）、李健哲（广西中医药大学附属瑞康医院）、梁建敏（北海市人民医院）、梁宁生（广西医科大学附属肿瘤医院）、刘代华（柳州市人民医院）、刘滔滔（广西医科大学第一附属医院）、陆海鹏（广西壮族自治区民族医院）、伦新强（广西科技大学第一附属医院）、盘红梅（南宁市第二人民医院）、庞晓军（钦州市第二人民医院）、彭评志（玉林市第一人民医院）、申伟培（广西医科大学第一附属医院）、唐坤（桂林医学院附属医院）、唐秀能（广西壮族自治区妇幼保健院）、韦斯军（广西国际壮医医院）、吴洪文（柳州市工人医院）、夏爱军（前海人寿广西医院）、杨丽（广西医科大学第一附属医院）、杨周生（广西壮族自治区人民医院）、易文燕（贺州市人民医院）、张宏亮（广西医科大学第一附属医院）、周甘平（广西壮族自治区江滨医院）、周岐骥（右江民族医学院附属医院）

执笔：黄振光（广西医科大学第一附属医院）、张宏亮（广西医科大学第一附属医院）、梁宁生（广西医科大学附属肿瘤医院）、杨周生（广西壮族自治区人民医院）、周甘平（广西壮族自治区江滨医院）、吴洪文（柳州市工人医院）、庞晓军（钦州市第二人民医院）

顾问：李浪（广西医科大学第一附属医院）、钟小斌（广西医科大学第二附属医院）

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