中医药治疗慢性肾衰竭研究现状及进展

谢彧轩，童安荣

慢性肾衰竭(CRF)是多种原发性或继发性肾脏疾病晚期的共同归宿，是一组以进行性肾单位毁损而使肾脏的排泄功能、内环境稳定功能和内分泌功能等障碍为特征的临床综合征候[1]。CRF已成为人类健康的最大威胁之一[2]。因此，预防慢性肾脏病(CKD)，减少各类疾病对肾脏的损害，延缓慢性肾衰竭的发生发展就十分重要。现代医学对于慢性肾衰竭已进行了非常深入的研究，治疗方法主要包括控制血压、治疗并发症、饮食疗法等，进入尿毒症期，应予以血液透析或腹膜透析等肾脏替代治疗[3]。但是依然存在治疗周期长、花费代价高、预后差等不足。近年来，传统中医药在相关领域的研究获得了显著成果，其在延缓疾病发展、改善预后、提高患者生存质量上有着突出的优势,本文就慢性肾衰竭的基本情况和中医药防治的研究进展做以下综述。

1 中医对慢性肾衰竭病名的认识

中医学称肾为“先天”，认为肾是人体最重要的部分之一，具有统宰生命的作用[1]。古代医家留下的记载中并没有收录慢性肾衰竭一词，但根据现代医学研究，结合慢性肾衰竭的临床表现、发展进程和预后情况，可以在“水肿”“虚劳”“癃闭”“关格”等记载中找到相对应的描述。

1.1 水肿:作为肾脏疾病最常见的症状，早在先秦时代，医家们就认为水肿与肾脏疾病关系紧密。在《黄帝内经》中有关于水肿的表述，提到了风水、涌水、石水的名称,并进行了详尽的阐述。对于其发病原因，《素问·水热穴论篇》中写道，肾者至阴，至阴盛水，肺者太阴，少阴冬脉，其本在肾，其末在肺，皆积水也。该条内容从根本上论述了肾脏与水肿之间的病理关系。“诸湿肿满，皆属于脾”。肾为先天之本，脾为后天之本，两脏在阴阳五行中的关系是相克。土克水，肾水盛而脾土克之。且从生理功能上讲，脾主运化，故而脾肾是水液代谢这一生理过程的关键环节。

1.2 虚劳:慢性肾衰竭的慢性虚损症状，可以归入虚劳的范畴。虚劳是以脏腑功能衰退、气血阴阳亏损，经久不复为主要病机的一类慢性虚弱证候的总称。相关记载最早见于《黄帝内经》“精气夺则虚”，而“虚劳”这一病名首见于《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治第六》。它的主要特点是病程漫长，病情繁复，缠绵难愈。

1.3 癃闭:癃闭是以排尿困难、小便量少、点滴而出，甚则闭塞不通为主要临床表现的一种病症。慢性肾衰竭发展到后期肾小球硬化通常会伴随这一症状，使患者万分痛苦。 癃闭之病名始见于《黄帝内经》， 如《素问·六元正纪大论》曰:“民病咳嗌塞，寒热发，暴振溧癃闭，清先而劲”。明秦汉时期的医家们已经认识到了癃闭主要是由膀胱气化不利所造成的。癃闭病位在膀胱，与肾、三焦关系密切。癃闭发病的主要原因是肺气闭塞，宣降失司，致使津液不能下输膀胱。饮食不节，脾胃运化失司；情志内伤，肾脏气化不利，肝气郁结，疏泄失司，三焦运化失常。

1.4 关格:关格指的是因脾肾虚衰、气化不利、浊邪壅塞三焦而导致小便不通和呕吐同时发生的危重病症。小便不通谓之关，呕吐时作称之格，通常见于水肿、癃闭、淋证等病的晚期。关格的临床表现与现代医学的慢性肾衰竭终末期非常相似。临床常见症状有形寒肢冷、浮肿、腹胀、腰膝酸软、手足抽搐，甚至出现口中尿臭、意识昏蒙、循衣摸床等危重证候。通常发病时病情已经十分凶险，所有治疗方法只能缓解病情，很难彻底治愈。

2 慢性肾衰竭辨证分型

自20世纪80年代起，有学者就开始探索研究慢性肾衰竭中医辨证分型的标准。经过数十年的研究和实践，在2011年的《慢性肾衰竭诊疗指南》[4]中，通过中医医家的临床实践，最终将临床罕见的“风动证”剔除，热毒证修正为浊毒证，最终确定下来五型标实证为瘀血证、湿热证、湿浊证、水气证、浊毒证。2015年《慢性肾衰竭中西医结合诊疗指南》[5]首次提出基本证型以及复合证型。其中基本证型包括本虚证、标实证，4个本虚证即：气虚证、血虚证、阴虚证、阳虚证；4个标实证包括水湿证、湿热证、血瘀证、溺毒证。复合证型由两种及以上的基本证型组成。2017年国家中医药管理局下发慢性肾衰竭中医临床路径，仅将2011年《慢性肾衰竭诊疗指南》标实证中的瘀血证改为血瘀证，标实证则以湿浊、湿热、瘀血、浊毒为主[6]。

3 中医对慢性肾衰竭病因病机的认识

段光堂[7]认为慢性肾衰竭的病因病机复杂，总的来说不外乎本虚标实，以本虚为主。脾主运化，肾主司气化，若脾肾两虚，无法正常泌别清浊，导致水湿、浊毒蕴结于三焦。三焦由于邪毒淤积而气机不畅，结果便是瘀血内停。肾气虚衰日久，气虚血瘀，湿邪浊毒源自于正虚，又阻碍了气血的生成和正常运行而使正虚更为严重，这样会形成一种恶性循环，存在于慢性肾衰发生发展的全程中。郭恩绵[8]认为慢性肾衰竭是由各种肾脏疾病所导致，其临床表现和病因病机与张仲景所著《金匮要略》中记载的“水气病”十分吻合，本质是水气病迁延不愈，湿浊邪毒无法祛除，各脏腑日益损耗以致气血阴阳亏虚，总体表现为虚劳证候。王钢教授[9]认为本病病因分为内因和外因，内因是决定性因素，是发病的根本，源于先天禀赋不足，肾气亏虚；外因是导致病情进展和加重的因素，包括外邪侵袭、劳逸失度以及药物伤肾等。本病病变部位以肾为中心，可影响肺、脾、肝、心等多个脏腑。病机特点是虚实夹杂，以虚为主，大多兼夹风邪、水湿、湿热、瘀血等病理因素；一般发展规律是先伤于气阴，后损于阴阳，病情发展的转归是气阴两虚、阴阳两虚或肾元衰竭。综上所述，虽然医家对于慢性肾衰竭的论述略有不同，但也有共通之处。医家们普遍认为，本虚是其发病的根本原因，存在于疾病发生发展的全过程中，机体感受外邪，痰湿、瘀血蕴积体内，是该病发生的关键。

4 中医治疗慢性肾衰竭研究进展

4.1 单味中药防治慢性肾衰竭的研究进展

4.1.1 黄芪:单味黄芪通常是以黄芪注射液的形式应用于临床。现代研究认为，系膜细胞的增殖/凋亡动态平衡被破坏是引起各类肾脏疾病的主要原因。陈越等[10]研究发现，黄芪能抑制细胞毒素相关蛋白A(CagA)诱导的异常增殖的大鼠肾小球系膜细胞，同时还抑制了增殖细胞核抗原(PCNA)的表达水平。魏华[11]等的临床研究发现，黄芪注射液联合血液透析相比较单纯血液透析治疗，前者有效率显著高于后者(P<0.05)。

4.1.2 丹参:李爽等[12]的研究结果显示，丹参的水提物丹参多芬酸盐可有效抑制血管紧张素Ⅱ诱导的人肾小球系膜细胞的增殖。相较于模型组，丹参多芬酸盐处理组的Smad2、Smad3的蛋白表达显著下降，而Smad 7 mRNA表达显著上升，证实丹参多酚酸盐可通过多靶点抑制TGF-β/Smad信号通路的传导,进而延缓肾小球的硬化，阻止慢性肾脏病的进展。刘娇娇等[13]用丹参注射液作用于血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)刺激的系膜细胞，发现Wnt-1、β-catenin、PAI-1表达以及FN水平下降明显，证明丹参能通过抑制AngⅡ诱导的系膜细胞Wnt/β-catenin信号途径，活化进而下调PAI-1表达与FN合成而发挥延缓慢性肾衰竭进展的作用。丹参酮ⅡA(tanshinoneⅡA，TanⅡ A)是丹参中含量最高也是最稳定的有效活性成分。袁晓霞[14]用20 mL 25%的葡萄糖注射液稀释40 mg丹参酮Ⅱ(A)，用静脉滴注的方法治疗慢性肾功能衰竭，每天1次，连续治疗4周,结果显示，丹参酮ⅡA静脉输液可有效降低肌酐和尿素氮，与治疗前相比差异显著(P<0.05)。

4.1.3 大黄:大黄酸是从大黄中提取的蒽醌类物质，被认为具有一定的抑制肿瘤细胞生长的功效。刘倩等[15]将大黄酸作用于转化生长因子β1(TGF-β1)诱导的大鼠肾小球系膜细胞，发现大黄酸可以有效抑制大鼠肾小球系膜细胞的增殖，还可以明显减弱TGF-β1诱导的FN和Col4蛋白表达。段淑芳等[16]同样采用大黄酸作用于高糖培养的肾小球系膜细胞中,结果显示大黄酸可以通过调控单核细胞趋化因子(MCP-1)和 TGF-β1 的表达，进而减少高糖诱导的炎症反应，延缓肾小球硬化进程。何剑川等[17]通过网络药理学研究，筛选出16个大黄治疗慢性肾衰竭的活性成分，其中以蒽醌类、蒽酮类、鞣质类为主,研究发现大黄治疗慢性肾衰竭的机制与调控IK3CA、AKT1、MAPK3、MAP2K2、CCND1、MMP2、LYN、VEGFA、PI3K/Akt、HIF-1、FoxO等信号通路的表达有关。

4.1.4 三七:三七的主要功效有止血化瘀、活血止痛。童晔玲等[18]采用TNF-α诱导肾小球系膜细胞增殖，再用三种不同剂量的三七总皂苷配置细胞培养基培养细胞，经过72 h的培养，肾小球系膜细胞的增殖速度明显放缓，且作用效果和药物剂量呈正相关。后续实验还证明三七总皂苷高、中剂量组能通过提高MMP-2/TIMP-2比值和 MMP-9/TIMP-1比值这一机制来抑制肾小球系膜细胞的增殖，减少细胞外基质(ECM)积聚，保护肾功能。

4.1.5 黄芩:林锐珊等[19]用肾小球系膜细胞为实验对象，采用流式细胞术和CCK-8 法，探究高糖环境下不同浓度的黄芩苷对系膜细胞增殖的抑制作用,结果显示黄芩苷能很好抑制肾小球系膜细胞的增殖，并且诱导过度增殖的系膜细胞凋亡，以达到延缓肾小球硬化，保护肾功能的目的。

4.1.6 水蛭:姜梦真等[20]发现水蛭的有效成分能调节对脂多糖诱导的 GMCs 的 MMP-2/TIMP-2 动态平衡，起到减少ECM沉积，延缓肾纤维化的作用。该作者的另一项实验发现水蛭能诱导GMCs的凋亡，降低Bcl-2表达，减少过度增殖的GMCs 数量，保护肾功能[21]。

4.1.7 积雪草:马继伟等[22]用积雪草作用于转染TGF-β1的GMCs,实验结果发现积雪草能抑制TGF-β1通路的活性，抑制胶原蛋白Ⅳ的表达，减少ECM堆积，保护肾功能。

4.2 自拟方药防治慢性肾衰竭的研究进展:张翠等[23]自拟中药复方:黄芪、白术、丹参、人参、陈皮、附子、茯苓、大黄、二丑等中药,制成浓度为每毫升浓缩液含中药复方26.6 g生药备用,把药液配置成高、中、低三种浓度,灌喂大鼠制备含药血清，再以此培养细胞,MTT法检测各组细胞增殖状况。结果显示，与对照组相比，含药血清处理组细胞增殖速度明显减慢，且作用效果与药物浓度呈正相关。说明抑制肾小球系膜细胞增殖可能是中药复方防治慢性肾衰竭进展、保护肾功能的重要机制。

辛彩虹等[24]以盐酸小檗碱、黄芪甲苷、水蛭素、木樨草苷为中药配伍组，作用于高糖高脂环境下生长的肾小球系膜细胞，处理时长为15、30、60、90、120 min，免疫荧光法结果显示NF-κB核转运作用被抑制，尤其以90 min处理组效果最佳。Western Blot法检测结果显示各药物处理组的NF-κB蛋白表达均被抑制，90 min作用效果最好。NF-κB的激活是引起肾小球硬化的原因之一，该中药复方保护肾功能与抑制了NF-κB过度表达密切相关，细胞内ROS在某些情况下会被糖基化终末产物(AGEs)刺激进而促进肾小球系膜细胞表达结缔组织生长因子(CTGF)，引起肾小球系膜基质增生，导致慢性肾衰竭的发生。汪容等[25]用太子参、生黄芪、白术、黄连、泽兰、丹参、全瓜蒌等组成的中药复方培养肾小球系膜细胞，CCK-8法检测发现中药复方可以抑制系膜细胞的增殖，用RT-qPCR法检测细胞RAGE和CTGF的mRNA 表达。最终结果显示，与模型组相比，中药复方处理组的细胞RAGE和CTGF的mRNA表达明显受到抑制。马巧亚等[26]用单侧输尿管结扎术给大鼠造模，灌喂祛风通络方药液，结果发现大剂量祛风通络方能抑制α-SMA 和 vimentin 的蛋白表达，延缓肾纤维化程度。该作者的另一实验还发现祛风通络方还能抑制TRPV4的mRNA表达[27]，这也是该方缓解慢性肾衰竭的机制之一。

综上所述，传统中药对于治疗慢性肾衰竭有着非常显著的效果。一方面，我们可以通过临床疗效观察来进行直观的对比；另一方面，得益于现代生物学技术的进步，研究人员可以更深入地研究慢性肾衰竭的发病原因以及中医治疗慢性肾衰竭的内在机制。虽然中医药治疗慢性肾衰竭效果显著，但是该病的病因病机和临床证候非常繁杂，单一的药物使用和治法很难顾及疾病发生发展的全过程。面对慢性肾衰竭时，应该坚持辨病与辨证，将现代科研技术和传统医学经验有机结合，进行口服外治联合治疗，不仅加强了针对性，提高了疗效，更能体现中医的整体观念。相信随着时代的发展、科技的进步和思想的转变，传统中医药在治疗各类疾病上会有更广阔的前景。