基于炙甘草与生甘草化学成分、药理作用差异的临床应用探讨

宋 雪 刘思佳 樊 建 沈 莹 何录文 孟祥才

黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040

甘草药材来源于豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草G.inflata Bat.或光果甘草G.glabra L.的干燥根和根茎，也称生甘草，是我国传统中药临床最常用中药材。甘草中医临床用药量很大，素有“十药九草”之称。生甘草具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药的功能；炙甘草为甘草药材的炮制品，具有补脾和胃、益气复脉的功效，用于脾胃虚弱、倦怠乏力、心动悸、脉结代。甘草临床应用范围极广，无论是单用还是作为方剂入药都具有不可忽视的作用，大量研究表明甘草经蜜炙之后的功效作用和化学成分含量会发生变化，两者差异较明显[1-3]，甘草酸是甘草调和诸药的主要成分，生甘草中含量较高，然而截至2021 年中国知网中将炙甘草用于方剂乌头、附子、雷公藤解毒及调节诸药之用文献达40 余篇；炙甘草中黄酮类成分含量较高，在治疗心脏疾病方面发挥主要作用，然而采用生甘草治疗冠状动脉硬化性心脏病的方剂也很多，因此基于现代药理学及甘草化学成分的研究成果，其合理性有待探讨。二者混用，药效不能很好发挥，为此，本研究结合现代研究成果，对生甘草与炙甘草的合理使用进行探讨。

1 炙甘草与生甘草的应用考证

中药炮制能增强或改变药物的某种功能，使其性能发生改变。甘草早在汉代就出现了火炙、炒制，南北朝时期出现了酒酥制，唐代《千金翼方》出现了蜜炙，宋代常使用火炙、炒制、炭制、醋炙、盐制、浆水制、火炮、油制、胆汁制、爁制、蜜炙、煨制等多种方法；明代常使用炒制、麸制、火制、炭制、蜜制、姜制、油制、酒制等多种方法；清代常使用炒制、火制、蜜制[4]，目前基本上采用了蜜炙[5]。生甘草性甘偏凉，长于泻火解毒、化痰止咳，炮制后的炙甘草性平偏温，长于补脾合胃，益气复脉。《伤寒论》（东汉）所载方剂113 首，含甘草的方剂约有70 首，其中有67 首方剂用的是炙甘草[6]，如甘草泻心汤重用炙甘草，用于清上焦之火，缓客气之逆，益中州之虚，和人参、大枣配伍则补气之功大增[7]。《汤液本草》（元代）曰：“甘草生用大泻热火，炙用则温能补上焦、中焦、下焦元气… …”。《药品化义》（明代）曰：“甘草，生用凉而泻火，主散表邪、消痈肿、利咽痛、解百药毒、除胃炽热、去尿管痛，此甘凉除热之功也；炙用温而补中，主脾虚滑泄，寒热咳嗽，气短困倦，劳役虚损，此甘温助脾之功也”。《本经疏证》（清代）曰：“除邪气，治金创、解毒，皆宜生用；缓中补虚、止渴、宜炙用”。早在南北朝就出现了甘草的炮制，历代也非常重视甘草的炮制，而且一直沿用至今，表明甘草经炮制后药效发生明显的变化，对疗效产生较大影响。

2 炙甘草与生甘草的化学成分差异研究

甘草及蜜炙甘草红外共有模式光谱具有很大相似性，甘草经蜜炙后化学成分含量发生了某种意义上的变化，但在一定程度上也保留了共有的特征[8]。

2.1 黄酮类成分的差异

甘草经过炮制后，黄酮类成分含量变化较大，其中甘草素、异甘草素、甘草苷、异甘草苷、芹糖甘草苷差异显著[1]。研究显示蜜炙甘草中甘草苷的含量增加了8.94%，异甘草苷含量增加了8.33%～44.25%，特别是甘草素、异甘草素等活性较高的成分分别增加了39.65% ～91.20% 和17.60%～65.69%[9-11]，但也有部分炙甘草中甘草素葡萄糖芹糖苷、甘草苷、异甘草苷的含有量均有所下降，其中甘草苷含量下降12.10%～54.62%，异甘草苷含量下降14.29%～52.38%[9]，这可能是炮制程度不同或炮制导致成分转化，如蜜炙过程中甘草苷与异甘草苷可以形成甘草素与异甘草素[12]，然而甘草素与异甘草素活性很高，也显示了炮制后黄酮类成分的作用发生了巨大的改变。综上所述，炮制会使甘草中的化学成分甘草总黄酮增加或活性较高的游离黄酮含量增加。

2.2 三萜皂苷类成分的差异

甘草酸对热的稳定性较差，经过长时间加热，醚苷键发生断裂，脱去葡萄糖醛酸产生甘草次酸和甘草次酸3-O-葡萄糖醛酸苷[12-13]，大量研究显示甘草酸含量降低幅度达3.74%～34.57%[9，14]。

综上所述，炙甘草黄酮类成分较高，三萜类成分甘草酸含量较低，而生甘草则相反。甘草酸和总黄酮的差异会导致药效及应用的差异。

3 炙甘草与生甘草的药理作用差异研究

3.1 甘草黄酮类成分的主要药理作用

炙甘草黄酮成分含量较高或活性较高的黄酮类成分含量较高，抗氧化、提高机体免疫力、心脑血管作用、止痛抗炎作用等与黄酮类成分相关的药效增强。黄酮类化合物多以2-苯基色原酮为基本母核，-OH 是其主要的活性基团。酚羟基生成较稳定的半醌式自由基并终止自由基链式反应，进而产生抗氧化作用。酚羟基的数量、取代位置决定着黄酮类化合物抗氧化能力，尤以C-5、C-7、C4’位为甚。B 环是黄酮类化合物抗氧化的主要活性部位，B 环上羟基数目越多则活性越强。研究证实多种心脏疾病的发病机制与活性氧的作用相关，心肌的炎性细胞及其他组织可释放大量活性氧，导致细胞受到损伤甚至凋亡[15]。相同浓度6 种甘草黄酮类化合物清除超氧阴离子自由基的能力依次为异甘草素（61.90%）、异甘草苷（45.50%）、甘草素（11.90%）、甘草苷（0.60%）、芹糖异甘草苷（-1.10%）、芹糖甘草苷（-2.60%）[16]。异甘草素的抗氧化能力强于甘草素有以下原因：①异甘草素A 环多1 个酚羟基，增强活性；②异甘草素C 环开环，C-2、C-3 位双键被保留，延长P-π 共轭体系，使整个分子的电子云分布离散，有利于B 环失电子后发生自旋。另外重要一点是，糖苷类物质分子中含有葡萄糖基，葡萄糖具有亲水性，不能通过生物膜，而生物的细胞就是有内质网、线粒体等组成膜系统，充满整个细胞，将细胞分成若干“小室”，因此，糖苷类成分往往会被固定在某一区域，抗氧化作用严重降低。研究显示黄芩中的黄芩苷只是抗氧化物质黄芩素的储藏形式，黄芩素的生物利用度是其苷类成分黄芩苷的7 倍以上[17-18]，升麻素的药理活性是其对应升麻苷的3 倍左右[19]，考虑吸收因素游离的甘草素和异甘草素体内抗氧化活性将会更高。因此炙甘草在抗氧化、心脑血管、增强免疫功能等疾病方面效果更佳。这也与古代应用由于补脾合胃、益气复脉、腹痛便溏和心悸相符合。

3.2 甘草皂苷类成分的主要药理作用

生甘草中甘草酸含量较高，解毒、抗病毒、止咳祛痰等药理作用较好。甘草酸及其水解产物甘草次酸与葡萄糖醛酸为甘草重要的解毒物质，解毒机理为：①甘草酸与毒物结合使其转化为毒性较小或无毒性的物质；②甘草酸吸附毒物以解毒；③甘草酸及水解生成的甘草次酸和葡萄糖醛酸具有保肝解毒作用，葡萄糖醛酸经脱水后可与体内一些含有羟基或羧基的有毒物质结合变成无毒的化合物由尿排出体外；④甘草酸与甘草次酸具有肾上腺皮质激素样作用，可提高机体对外界刺激的适应性；⑤甘草甜素尚具有阻抑肾上腺皮质激素的应激在肝脏的代谢功能，从而相对增强肾上腺皮质激素的应激反应作用[20]。甘草酸类成分有抗冠状病毒、流感病毒等呼吸道病毒的作用，其机制可能与抑制病毒的蛋白合成，导致病毒复制受阻；甘草酸类成分有止咳祛痰作用，其机制为甘草酸是通过抑制黏蛋白基因转录，抑制黏液过度产生和气道上皮细胞炎症反应，可通过下调p38 和核因子-κB（NF-κB），上调NF-κB 与IkBα 结合，抑制中性粒细胞弹性蛋白酶诱导黏蛋白过表达，降低气道黏液高分泌[21]。甘草解毒作用药用物质基础非常明确，生甘草甘草酸含量较高，因此解毒、抗病毒和止咳祛痰作用效果更佳。这也与古代应用于泻火解毒、化痰止咳相符合。

3.3 炙甘草与生甘草药理作用差异

药材化学成分种类相同，但化学成分含量不同，必将导致药理作用的不同。炙甘草黄酮类成分含量较高，抗心律失常、抗炎、抗氧化、调节免疫和抗菌等药理作用都强于生甘草。生甘草三萜类成分甘草酸含量较高，解毒、止咳祛痰作用强于炙甘草。说明甘草经过炮制后，化学成分种类不变，化学成分含量发生很大变化，黄酮类与三萜类药理作用有明显差异，所以导致两者药理作用存在显著差异。见表1。

表1 炙甘草与生甘草药理作用差异

4 甘草与炙甘草临床应用的探讨

在不同方剂中同一中药发挥药效的活性成分可能不同[28]。如人参和西洋参为五加属两种植物；枳实与枳壳来源相同植物但采收期不同；白芍和赤芍来源于同一植物但加工方法不同，现代科技证明它们所含成分种类都是相同的，只是某些种类成分含量较高，该成分的药效突出表现出来，而单独作为另外一种药材使用[29-32]。作为甘草和炙甘草，由于所含化学成分种类相同，所以也有相同的药理作用，但黄酮类成分与皂苷类成分药效差异较大，也会出现药理作用的巨大差异，二者使用混乱很难发挥应有的药效。

4.1 炙甘草的临床应用

炎症细胞及其他组织可释放大量活性氧，心脏疾病与活性氧密切相关，导致细胞受到损伤甚至凋亡，黄酮类成分不单是减少活性氧的基本物质，还可以保护心肌细胞，但目前仍有一定数量采用甘草治疗心肌炎疾病的报道。《神农本草经》中将芍药列为上品，芍药也是可用于保健品的中药，表明芍药无毒，芍药甘草汤具有解痉、止痛、抗炎作用，其甘草的作用明显不是调和诸药，而是抗炎，因此要使该方剂药效增强也应采用炙甘草，但是在目前采用生甘草也屡见不鲜。

4.2 生甘草的临床应用

甘草的最主要的功效是解毒、调节诸药，其药用物质基础就是甘草酸。通过CNKI 检索到大量文献采用炙甘草解毒，无疑难以充分发挥甘草应有的疗效。

目前，有关小青龙汤用于治疗“心下有水气，干呕，发热而咳，或渴”，采用中药止嗽散合二陈汤加减治疗慢性支气管炎，两方剂中使用的都为炙甘草。基于现代药理学及甘草化学成分的研究，显示两类药材药效差异的本质，生甘草含有较多的三萜类成分，治疗镇咳平喘方面疾病要强于炙甘草，因此采用生甘草可能会有更好的疗效。

综合上述，对抗心律失常、镇痛、抗炎、增强免疫能力、抗氧化等有关疾病，宜采用炙甘草；对抗解毒、镇咳、祛痰等有关疾病，宜采用生甘草。

5 结语

药材疗效发挥的物质基础是相应的化学成分。炙甘草和生甘草所含化学成分种类相同而成分比例不同，导致二者的使用混乱而影响疗效发挥。炮制能够增加黄酮含量或提高黄酮类成分活性，从而在心律失常疾病方面发挥更好疗效，同时三萜类甘草酸含量降低，解毒作用减弱。而生甘草含有三萜皂苷类成分甘草酸含量较高，在解毒、调和诸药及止咳祛痰方面效果更佳，但黄酮含量较低，在治疗心律失常疾病方面作用减弱。两类成分正负颠倒，进一步加大药理作用的差异，二者应严格区分使用才能展现应有疗效。